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1月29日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布公告，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)海南先聲藥業(yè)的1類(lèi)創(chuàng)新藥先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱(chēng)：先諾欣）、上海旺實(shí)生物的1類(lèi)創(chuàng)新藥氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱(chēng)：民得維）上市。兩款藥物均為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，其中先聲藥業(yè)的先諾欣為首款國(guó)產(chǎn)3CL靶點(diǎn)抗新冠口服藥。此前，全球3CL靶點(diǎn)抗新冠病毒口服小分子藥物僅有兩款獲批上市。

眾多國(guó)內(nèi)藥企布局3CL靶點(diǎn)

隨著防疫政策不斷優(yōu)化，新冠治療藥物需求不斷上漲。此前，我國(guó)僅三款新冠口服藥獲批上市，分別為輝瑞的Paxlovid（俗稱(chēng)“P藥”）、真實(shí)生物的阿茲夫定、默沙東的莫諾拉韋，更多仍處于臨床開(kāi)發(fā)階段。

(資料圖片)

在新冠口服藥開(kāi)發(fā)中，3CL蛋白酶抑制劑是在研品種最多且被業(yè)內(nèi)最為看好的小分子藥物。此前，全球范圍內(nèi)獲批上市的3CL靶點(diǎn)抗新冠病毒口服藥僅兩款，分別為輝瑞2021年12月獲批上市的Paxlovid和日本鹽野義的2022年11月22日在日本獲緊急使用授權(quán)的Xocova。

為何眾多企業(yè)青睞以3CL作為靶點(diǎn)來(lái)開(kāi)發(fā)抗新冠病毒藥物？主導(dǎo)先諾欣研發(fā)的先聲藥業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人唐任宏博士介紹，新冠病毒屬于冠狀病毒家族的單鏈RNA病毒。針對(duì)病毒復(fù)制的藥物開(kāi)發(fā)是抗病毒治療的核心手段，對(duì)新冠病毒也是如此。當(dāng)新冠病毒侵入細(xì)胞后，3CL蛋白酶像一把剪刀一樣切割新冠病毒前體蛋白，產(chǎn)生出具有活性的病毒蛋白以實(shí)現(xiàn)新冠病毒的復(fù)制。3CL蛋白酶抑制劑，可以抑制上述病毒的復(fù)制過(guò)程。同時(shí)，3CL蛋白酶在新冠病毒中高度保守，不容易出現(xiàn)導(dǎo)致靶向3CL藥物降低療效的突變。

通俗講，針對(duì)3CL靶點(diǎn)的抗新冠病毒藥物，具有廣譜抗冠狀病毒活性，即使未來(lái)新冠病毒從奧密克戎繼續(xù)發(fā)生變異，這種靶點(diǎn)藥物依舊有效。同時(shí)，相比其他靶點(diǎn)的抗新冠病毒藥物，3CL蛋白為病毒所特有，人體內(nèi)沒(méi)有3CL同源蛋白，所以人體在服用該類(lèi)藥物時(shí)，副作用風(fēng)險(xiǎn)較小。

國(guó)內(nèi)方面，先聲藥業(yè)、前沿生物、心悅生醫(yī)、君實(shí)生物、蘇州旺山旺水、歌禮、云頂新耀、谷森醫(yī)藥、陜西盤(pán)龍、普米斯、三優(yōu)生物、博濟(jì)醫(yī)藥（300404）等10余家企業(yè)/高校/機(jī)構(gòu)均在開(kāi)發(fā)3CL蛋白酶抑制劑的新冠肺炎適應(yīng)癥。其中，進(jìn)展最快的便是先聲藥業(yè)的先諾欣，成功拿下首款國(guó)產(chǎn)3CL靶點(diǎn)抗新冠口服藥。

先諾欣臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)優(yōu)異

先諾欣的注冊(cè)臨床研究是國(guó)內(nèi)首個(gè)啟動(dòng)并完成全部計(jì)劃入組病例數(shù)、迄今為止覆蓋最廣泛感染新冠奧密克戎毒株的中國(guó)患者人群的注冊(cè)臨床，也是按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，全球首個(gè)第一個(gè)達(dá)成以“咳嗽、感覺(jué)發(fā)熱或發(fā)熱、頭痛、腹瀉、渾身疼痛/酸痛”等11種新冠癥狀完全消除（評(píng)分為0），且持續(xù)2天為主要終點(diǎn)的Ⅲ期注冊(cè)臨床研究。臨床分析結(jié)果顯示，先諾欣展現(xiàn)出顯著的抗病毒效果，用藥后病毒載量呈現(xiàn)快速、大幅下降，可以加快新冠癥狀恢復(fù)、縮短病程，安全耐受性良好，有望為中國(guó)患者帶來(lái)更有效的治療選擇。

作為中國(guó)首款自主研發(fā)的“國(guó)貨”——3CL口服小分子藥物，先聲藥業(yè)的先諾欣和輝瑞的“P藥”、鹽野義的Xocova靶點(diǎn)一致。對(duì)比臨床研究“癥狀恢復(fù)”結(jié)果，先諾欣Ⅱ/Ⅲ期臨床研究主要研究終點(diǎn)為11種新冠癥狀評(píng)分均為0且持續(xù)2天的時(shí)間，先諾欣組較安慰劑組可縮短約1.5天，其中重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組顯著縮短約2.4天，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間縮短2.2天，患者獲益全面。P藥針對(duì)奧密克戎株的全球Ⅲ期臨床研究EPIC-SR，未達(dá)到所有癥狀“連續(xù)4天持續(xù)緩解”的主要終點(diǎn)，研究提前終止。

據(jù)公開(kāi)信息，日本鹽野義的Xocova在5種主要癥狀達(dá)到縮短1天的療效終點(diǎn)，無(wú)論是癥狀數(shù)還是病程縮短時(shí)間都小于先諾欣。

對(duì)比公眾最為關(guān)注的“病毒載量下降”結(jié)果，同樣為5天一個(gè)療程，與安慰劑組相比，先諾欣可將病毒載量下降超96%，P藥下降86.4%，先諾欣超過(guò)P藥近10%。雖然靶點(diǎn)相同，但先諾欣并非仿制P藥，而是擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。

先諾欣獲批后將立即投產(chǎn)

據(jù)先聲藥業(yè)披露，先諾欣獲批上市后將立即投產(chǎn)，進(jìn)入流通環(huán)節(jié)后，將通過(guò)醫(yī)院、線(xiàn)上互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院等渠道服務(wù)患者所需。作為擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，先諾欣價(jià)格將大幅低于同靶點(diǎn)藥物輝瑞Paxlovid，但先聲藥業(yè)暫未披露具體價(jià)格。

根據(jù)我國(guó)此前發(fā)布的《新型冠狀病毒感染防控方案（第十版）》規(guī)定，以及國(guó)家醫(yī)保局前不久發(fā)布的《關(guān)于實(shí)施“乙類(lèi)乙管”后優(yōu)化新型冠狀病毒感染患者治療費(fèi)用醫(yī)療保障相關(guān)政策的通知》，先諾欣獲批后，將自動(dòng)進(jìn)入最新版“新冠防控指南”，并納入臨時(shí)醫(yī)保藥品目錄，購(gòu)買(mǎi)者僅需支付醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)后的個(gè)人自付部分。

記者從先聲藥業(yè)獲悉，該公司將按照國(guó)家相關(guān)部門(mén)統(tǒng)籌指導(dǎo)安排，在產(chǎn)能初期優(yōu)先保供我國(guó)疫情嚴(yán)重的地區(qū)，并視國(guó)內(nèi)疫情的進(jìn)展情況，做好動(dòng)態(tài)增產(chǎn)保供的準(zhǔn)備。

據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局審批信息，先諾欣為口服片劑。類(lèi)似輝瑞的“P藥”，這種藥給藥便利，輕癥可居家服用，并可通過(guò)常溫存儲(chǔ)運(yùn)輸，實(shí)現(xiàn)快速全國(guó)配送，藥品供應(yīng)社會(huì)成本低。

先聲藥業(yè)董事長(zhǎng)任晉生表示，先諾欣上市是關(guān)鍵的第一步，后續(xù)將積極擴(kuò)大產(chǎn)能，針對(duì)上市初期產(chǎn)能有限的情況，先聲藥業(yè)將優(yōu)先把藥品配送到最需要的地區(qū)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，盡最大努力幫助最需要的患者，如伴有基礎(chǔ)疾病及高風(fēng)險(xiǎn)因素的脆弱人群，但不贊成備藥、囤藥。

第二款國(guó)產(chǎn)口服核苷類(lèi)抗新冠藥獲批上市

另一款同日獲批的抗新冠口服藥氫溴酸氘瑞米德韋片（VV116），由君實(shí)生物控股子公司君拓生物與蘇州旺山旺水生物合作開(kāi)發(fā)，為口服核苷類(lèi)抗新冠病毒藥物，能夠以三磷酸形式非共價(jià)結(jié)合到新冠病毒RNA聚合酶的活性中心，直接抑制了病毒RNA聚合酶的活性，阻斷子代病毒的復(fù)制，從而實(shí)現(xiàn)抗病毒的作用。此前，國(guó)內(nèi)獲批用于新冠治療的口服核苷類(lèi)抗病毒藥物僅有阿茲夫定。

在國(guó)內(nèi)附條件獲批上市前，VV116已在烏茲別克斯坦獲批上市，用于中重度新冠患者的治療。2021年11月，VV116的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。隨后開(kāi)展的3項(xiàng)Ⅰ期臨床研究顯示，VV116表現(xiàn)出令人滿(mǎn)意的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，口服吸收迅速。

一項(xiàng)VV116對(duì)比輝瑞P藥用于伴有進(jìn)展為重癥（包括死亡）高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕中度新冠患者早期治療的Ⅲ期臨床研究主要終點(diǎn)達(dá)到設(shè)計(jì)的非劣效終點(diǎn)，相比P藥，VV116組的臨床恢復(fù)時(shí)間更短（4天vs.5天），安全性方面的顧慮更少。2022年10月21日，一項(xiàng)在伴或不伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕中度新冠患者中評(píng)價(jià)VV116有效性和安全性的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、Ⅲ期臨床研究完成首例患者入組及給藥。