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上篇文章我們對TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素）藥物有了一個初步的介紹，而作為目前TSLP靶點(diǎn)首款藥物已出線，國內(nèi)臨床方興未艾。而TLSP單抗在治療中重癥度哮喘中適用于廣泛哮喘患者（無論其炎癥類型如何），此治療變革顯示出了巨大潛力。我們此篇文章就TSLP治療中重度哮喘病癥的優(yōu)勢進(jìn)行進(jìn)一步說明:

【資料圖】

TSLP主要由上皮細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞、粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）分泌。研究發(fā)現(xiàn)，TSLP能夠分化2型細(xì)胞中幼稚的CD4+T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13，并降低與1型細(xì)胞相關(guān)的γ干擾素（IFN-γ）的表達(dá)，對多種細(xì)胞產(chǎn)生影響。

與健康人相比，哮喘患者氣道中TSLP表達(dá)增加，且與疾病嚴(yán)重程度和肺功能相關(guān)。此外，TSLP信號異常與特應(yīng)性皮炎、嗜酸性食管炎、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和特發(fā)性肺纖維化等炎癥性變態(tài)反應(yīng)性疾病密切相關(guān)。

圖1 TSLP在過敏性疾病中的機(jī)制

TSLP被認(rèn)為是哮喘藥物研發(fā)的一個重要靶點(diǎn)，目前已迎來首款藥物，即阿斯利康/安進(jìn)的 Tezepelumab。該藥是一種靶向TSLP的人lgG2λ抗體，2021年12月17日被FDA批準(zhǔn)作為12歲及以上重癥哮喘兒童和成人患者的附加維持治療。

據(jù)估計(jì)，約50%的哮喘患者屬于2型炎癥型哮喘，當(dāng)前臨床應(yīng)用較廣的哮喘生物靶向治療藥物多針對2型炎癥下游的細(xì)胞因子如IgE、IL-4、IL-5等。相對于2型炎癥型哮喘，非2型炎癥型哮喘的細(xì)胞和分子機(jī)制尚不清楚，也因?yàn)槲肫べ|(zhì)類固醇的臨床反應(yīng)較差，低T2患者的治療選擇有限。

Tezepelumab所做的多中心、隨機(jī)對照、II期臨床試驗(yàn)中報(bào)告了Tezepelumab對中、重度未控制哮喘的影響。該研究納入116例18-75歲使用中、高劑量皮質(zhì)類固醇控制不佳的中、重度哮喘患者，每4周皮下注射Tezepelumab單抗210 mg，持續(xù)28周。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Tezepelumab單抗顯著降低了可能包括多種不同表型的中、重度未控制哮喘患者氣道黏膜下嗜酸性粒細(xì)胞（分別為89%和25%）數(shù)量和呼出氣一氧化氮（FeNO）、IL-5、IL-13水平，同時降低了氣道高反應(yīng)。然而其他細(xì)胞的數(shù)量、血清 IgE、網(wǎng)狀基底膜厚度和上皮完整性沒有顯著變化，提示Tezepelumab單抗對B細(xì)胞和氣道重塑沒有太大影響。重要的是，由于Tezepelumab單抗不會減少中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量，說明其并不影響天然免疫系統(tǒng)功能，這對伴有微生物感染的哮喘患者尤其重要。

Tezepelumab另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)納入550例中、重度皮質(zhì)類固醇控制不佳的哮喘患者，在52周內(nèi)分別接受Tezepelumab單抗70 mg/4周、210 mg/4周、280 mg/2周，或安慰劑/2周的治療。與安慰劑組相比，Tezepelumab單抗組的年度哮喘發(fā)作率顯著降低（分別降低61%、71% 和 66%）。無論患者的基線血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平如何，Tezepelumab單抗都能顯著降低年化哮喘發(fā)作率，提示Tezepelumab單抗對非2型炎癥型哮喘也是有效的。該臨床研究表明TSLP單抗類藥物對多種哮喘炎癥介質(zhì)可產(chǎn)生廣泛抑制作用，提示不同炎癥表型的哮喘患者均可從抗TSLP治療中獲益。

哮喘是全球最流行的疾病之一，影響全球約5%的人口。而其中的嚴(yán)重哮喘歷來是一種復(fù)雜的疾病。大約60%的患者有多種疾病驅(qū)動因素，可能對現(xiàn)有治療應(yīng)答不佳。由于嚴(yán)重哮喘的復(fù)雜性和異質(zhì)性，盡管近年來取得了一些進(jìn)展，但許多患者仍然經(jīng)常出現(xiàn)病情惡化，住院風(fēng)險增加，生活質(zhì)量顯著降低。目前臨床常用的生物靶向治療藥物主要針對2型炎癥下游細(xì)胞因子，難以覆蓋所有哮喘患者表型。

TSLP單抗類藥物有潛力變革廣大嚴(yán)重哮喘患者的治療。抗TSLP生物制劑可阻斷上游炎癥反應(yīng)介質(zhì)，已被證實(shí)是多種不同表型的中、重度未控制哮喘患者的有效療法。即在2期和3期臨床試驗(yàn)中，無論關(guān)鍵生物標(biāo)志物（包括：嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、過敏狀態(tài)、呼出氣一氧化氮[FeNO]）如何，Tezepelumab單抗都能持續(xù)顯著減少哮喘發(fā)作，包括廣泛的重癥哮喘患者。

TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素）作為哮喘治療的潛力靶點(diǎn)，目前國內(nèi)尚無自主研發(fā)TSLP靶點(diǎn)藥物上市，值得期待的是，我國藥企積極布局TSLP靶向藥領(lǐng)域，期待國產(chǎn)TSLP靶向藥可以早日為廣大哮喘患者帶來新的治療希望。