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來源：金融界

潮水退去，才能發(fā)現(xiàn)哪些是真金，哪些是頑石。

歷經(jīng)2021年一整年的持續(xù)調(diào)整，創(chuàng)新藥行業(yè)迎來了一波幅度非常大的估值回歸，很多人說，創(chuàng)新藥行業(yè)正在擠出泡沫，隨著泡沫的出清，國內(nèi)創(chuàng)新藥生態(tài)正在走向成熟——2021年，盡管資本市場遇冷，但上市新藥數(shù)量還是創(chuàng)下了歷史新高?？v觀生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展史，總有堅持長期主義的企業(yè)在潮水退去后一鳴驚人，而對于創(chuàng)新藥企來說，長期主義最直觀的體現(xiàn)，就是創(chuàng)新研發(fā)。

作為老牌藥企，恒瑞醫(yī)藥一向以豐富的研發(fā)管線而著稱，近年來，其研發(fā)投入持續(xù)保持30%左右的高速增長，研發(fā)投入占銷售收入比例也一直維持在20%上下，比肩眾多國際頭部藥企。即使資本市場進入冷淡期，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)的血液也從未停止流淌，正如恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理、全球研發(fā)總裁張連山在與金融界的對話中所說：“創(chuàng)新是恒瑞多年來始終堅持的重大戰(zhàn)略，也是推動公司長遠發(fā)展和持續(xù)發(fā)展的動力源泉?！?/p>

【創(chuàng)新研發(fā)的底層邏輯：科學(xué)為本，患者至上】

眾所周知，創(chuàng)新藥行業(yè)具有投入大、周期長、風(fēng)險高等特點，產(chǎn)品從研發(fā)到上市往往需要耗費10年以上的時間，開發(fā)一個新藥的平均成本需要約數(shù)十億元。雖然創(chuàng)新研發(fā)的過程充滿曲折與不易，但恒瑞醫(yī)藥始終堅持自主創(chuàng)新，因為其早早就已清楚認識到，企業(yè)必須要有自己的創(chuàng)造力，才能“把命運掌握在自己手里”。

近年來，恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)投入逐年遞增，2018至2020年，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)投入分別為26.7億元、38.96億元和49.89億元，同比增速保持在30%左右；2021年僅前三季度，其研發(fā)投入便已高達41.42億元，同比增加23.9%，占營業(yè)收入的比重達到20.5%，再創(chuàng)歷史新高。不到四年時間，恒瑞醫(yī)藥累計研發(fā)投入已超150億元。

在巨額研發(fā)投入的推動下，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)成果頗豐。2021年，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的創(chuàng)新藥海曲泊帕乙醇胺片、脯氨酸恒格列凈片、羥乙磺酸達爾西利片先后獲批上市，注射用卡瑞利珠單抗治療二線及以上鼻咽癌、一線鼻咽癌、一線鱗狀非小細胞肺癌、一線鱗狀食管鱗癌的4個新適應(yīng)癥相繼獲批，獲批適應(yīng)癥總數(shù)達8個；氟唑帕利膠囊第2個適應(yīng)癥獲批上市，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療；注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖第3個適應(yīng)癥獲批上市，用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持。

截至目前，恒瑞已上市創(chuàng)新藥增至10款，另有60余個創(chuàng)新藥正在臨床開發(fā)，250多項臨床試驗在國內(nèi)外開展，已基本形成了上市一批、臨床一批、開發(fā)一批的良性循環(huán)，構(gòu)筑起強大的自主研發(fā)能力。

在研發(fā)賽道的選擇上，“創(chuàng)新為本，患者至上”是恒瑞始終不變的原則與宗旨。恒瑞醫(yī)藥管理層一致認為，作為一家藥企，在追求市場需求的同時，更重要的是考慮患者的臨床需求，切實解決患者的健康問題。

以恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的口服、高效、選擇性的小分子CDK4/6抑制劑達爾西利為例。張連山告訴金融界，恒瑞醫(yī)藥很早就敏銳地注意到，此前幾款CDK4/6抑制劑在之前同類試驗中的亞洲人群都是以日本人群為代表，缺少針對中國人群的有效性和安全性數(shù)據(jù)。也就是說，CDK4/6抑制劑對于中國患者的使用風(fēng)險和獲益都缺少一個完全徹底的印證。

為此，恒瑞開展了更具中國循證的臨床試驗，為了得到更貼近中國目前的臨床診療情況的數(shù)據(jù)，DAWNA-1臨床不僅入組了100%的中國人群，還進行了更為細致的設(shè)計：選擇了44%絕經(jīng)前人群，27%化療人群，真實地體現(xiàn)了國人的數(shù)據(jù)。此外，為保證試驗具有足夠優(yōu)秀的統(tǒng)計學(xué)意義，達爾西利正在開展截至目前中國樣本量最大的腫瘤臨床研究——達爾西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療治療HR陽性、HER2陰性乳腺癌輔助研究，臨床入組4300余名患者，所有安全性、有效性研究均建立在100%中國人群數(shù)據(jù)上。

如此大規(guī)模的臨床研究對恒瑞而言同樣是挑戰(zhàn)，還要面對新冠疫情帶來的入組和管理的困難，但恒瑞依然靠著強大的臨床團隊和“以一個集團軍的形式去競爭”的優(yōu)勢推進該臨床研究。在更加貼合中國患者臨床基線的臨床試驗下，達爾西利為我國HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的臨床診療提供了更有力、更具實踐性、更適宜的靶向治療手段，此舉不僅表現(xiàn)出恒瑞的實力，更表現(xiàn)出恒瑞想要真真切切解決中國患者未被滿足的需求的決心。

達爾西利之外，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并擁有知識產(chǎn)權(quán)的人源化PD-1單克隆抗體——卡瑞利珠單抗的研發(fā)也全面貫徹了恒瑞的“人本”理念?？ㄈ鹄閱慰挂呀?jīng)在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤五大癌種中有8項適應(yīng)癥獲批上市，是目前獲批適應(yīng)癥數(shù)量最多、覆蓋瘤種最廣的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品之一，并已進入國家醫(yī)保目錄，惠及廣大國內(nèi)患者。據(jù)張連山透露，卡瑞利珠單抗的后續(xù)開發(fā)不僅聚焦于現(xiàn)有適應(yīng)癥和癌種的聯(lián)合用藥，更致力于其他癌種的適應(yīng)癥拓展。

卡瑞利珠單抗正在開展10多個單藥或聯(lián)合臨床研究，其中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼國際多中心肝癌一線注冊臨床也在順利推進中，同時，恒瑞還有PD-L1單抗SHR-1316等多個其他領(lǐng)域免疫抑制劑正在開展研究，在近期剛剛落幕的2022美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，SHR-1316聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）Ⅲ期臨床CAPSTONE-1研究最新成果榮登口頭報告環(huán)節(jié)，備受學(xué)界關(guān)注。目前該藥聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌適應(yīng)癥的上市申請已獲受理，未來有望造福更多患者。

【打破“內(nèi)卷”：加快推進研發(fā)管線的全面化、差異化布局】

恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新研發(fā)宗旨與國家要求高度一致。去年7月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（簡稱指導(dǎo)原則），開篇即強調(diào)“藥物上市的根本目的是解決患者的需求，藥物研發(fā)應(yīng)以患者需求為核心，以臨床價值為導(dǎo)向”，意味著創(chuàng)新藥研發(fā)不能再一味迎合資本，藥品上市的根本目的是解決患者需求。

藥監(jiān)局的指導(dǎo)原則背后，是再現(xiàn)實不過的醫(yī)藥研發(fā)“內(nèi)卷”問題——近幾年，為滿足老百姓用好藥的需求，國家頻頻出臺多項促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展的利好政策，試圖在創(chuàng)新藥的研發(fā)賽道給出一份中國解決方案。然而隨著入局玩家的增多，創(chuàng)新藥的研發(fā)賽道卻越來越狹窄，靶點選擇重復(fù)、研發(fā)賽道擁擠、研發(fā)資源浪費等問題層出不窮。

面對當(dāng)前“內(nèi)卷”的競爭環(huán)境，張連山認為還是要未雨綢繆?！叭魏纹髽I(yè)的人力、物力和財力都是有限的，如果一個領(lǐng)域別人已經(jīng)做的很多了，其價值和需求必然會降低，就沒有必要去‘湊熱鬧’，還是應(yīng)當(dāng)把有限的資源用于可以給患者解決問題且能有回報的項目上，而不僅僅是集中在重復(fù)性高的熱門領(lǐng)域，比如腫瘤或者免疫領(lǐng)域。實際上除了這兩個領(lǐng)域，中國還有很多疾病值得投入，比如病毒感染、肝腎疾病等等，仍然有很多未被滿足的需求和不能被治療的疾病，如果把資源和研究力量用一部分在這方面，可能會解決很多患者的臨床急需，更有利于提高整個民族健康水平?！?/p>

基于此，恒瑞醫(yī)藥一如既往地秉持以臨床需求為導(dǎo)向，堅持差異化研發(fā)的創(chuàng)新研發(fā)策略，在早期布局伊始，即從病人臨床需求出發(fā)，利用優(yōu)勢的技術(shù)平臺，針對重要靶點設(shè)計與現(xiàn)有療法形成差異化的創(chuàng)新，通過基礎(chǔ)創(chuàng)新、產(chǎn)品組合創(chuàng)新，形成全方位、多元化管線覆蓋，并通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究拓展分子的應(yīng)用價值，持續(xù)為患者提供優(yōu)效治療方案。

從研發(fā)管線來看，恒瑞醫(yī)藥在腫瘤領(lǐng)域的創(chuàng)新研發(fā)覆蓋激酶抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、腫瘤免疫、激素受體調(diào)控、DNA修復(fù)及表觀遺傳、支持治療等廣泛研究領(lǐng)域，針對多靶點，深耕組合序貫療法，力求高應(yīng)答、長療效；在自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代謝性疾病、感染疾病、呼吸疾病、血液疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域，根據(jù)疾病進程，全方位、多器官覆蓋，打造長期發(fā)展的多元化戰(zhàn)略支柱。同時，恒瑞的研發(fā)管線也正迅速拓展到眼科、核藥等其他領(lǐng)域，在抗病毒、mRNA技術(shù)等領(lǐng)域也在持續(xù)深入探索，不斷提升公司綜合競爭力。

在張連山看來，短時間內(nèi)產(chǎn)生重磅產(chǎn)品的確是不少國外醫(yī)藥公司的成功模式，但中國市場比較龐大，也有其特殊性，追求所謂的單一重磅品種打天下可能性不大。“我們側(cè)重于通過多個產(chǎn)品組合創(chuàng)新的方式促進銷售增長，比如，我們注重在人群基數(shù)大的慢病領(lǐng)域研發(fā)產(chǎn)品組合創(chuàng)新等，這些手段都可以幫助企業(yè)實現(xiàn)治療領(lǐng)域的引領(lǐng)地位?！?/p>

【堅定“出?！保汉闳鹱非蟮膭?chuàng)新，是面向世界的創(chuàng)新】

對內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥積極破除國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)“內(nèi)卷”現(xiàn)象，對外，其也在不斷謀求“出?！睆娀瘒H競爭力。恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚就曾強調(diào)，“恒瑞醫(yī)藥有兩個戰(zhàn)略永遠不變：一是科技創(chuàng)新，二是國際化?！?/p>

在張連山看來，這是國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展到一定程度后的必然趨勢——“自主創(chuàng)新不能閉門造車，要用開放的心態(tài)，整合國內(nèi)外創(chuàng)新資源，辦好自己的事。只有深度接軌世界，中國自主創(chuàng)新才能更好地獲得國際認可?！?/p>

在國際化戰(zhàn)略的指引下，2021年，恒瑞醫(yī)藥進一步加大了出海力度，金融界發(fā)現(xiàn)，海外團隊建設(shè)方面，去年10月初，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜襃oseph E. Eid博士加入恒瑞海外團隊，擔(dān)任恒瑞美國/歐洲首席醫(yī)學(xué)官，主要負責(zé)恒瑞在歐美區(qū)域的藥品開發(fā)和醫(yī)學(xué)事務(wù)。目前恒瑞已在美國、歐洲、澳大利亞、日本均建立了專業(yè)的臨床研發(fā)團隊，全面啟動恒瑞臨床研發(fā)全球產(chǎn)品團隊（Global Program Team, GPT）工作模式，已有100多名海外臨床研發(fā)人才加盟，顯著提升了恒瑞國際臨床研究的效率和質(zhì)量。

創(chuàng)新藥國際化方面，目前，恒瑞已有近20項臨床研究在海外開展，III期國際多中心在研項目有7項，多項創(chuàng)新產(chǎn)品實現(xiàn)全球同步開發(fā)。2021年，恒瑞共有6項研究獲得美國FDA IND批件，包括5項腫瘤研究和1項非腫瘤研究。卡瑞利珠單抗、吡咯替尼、氟唑帕利、海曲泊帕等相關(guān)海外研究正在穩(wěn)步推進；多個項目在歐洲、澳洲、韓國等國家和地區(qū)獲批臨床試驗資格，開展臨床試驗工作；SHR-A1811、INS068、SHR-1819、SHR-1707等多個產(chǎn)品順利實現(xiàn)全球同步開發(fā)。

在與全球接軌的同時，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新研發(fā)綜合實力也得到了國際上的高度認可。在美國制藥經(jīng)理人雜志公布的2021年全球制藥企業(yè)TOP50榜單中，恒瑞連續(xù)3年上榜，排名逐年攀升至第38位。2021年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，恒瑞共有64項研究入選，包括5項Oral、23項Poster以及36項Online Abstract，其中僅卡瑞利珠單抗就有38項研究，橫跨11個癌種。其產(chǎn)品卡瑞利珠單抗、吡咯替尼、達爾西利等多項研究先后登上柳葉刀、自然醫(yī)學(xué)等國際頂尖學(xué)術(shù)期刊。

國際化的道路任重而道遠，恒瑞醫(yī)藥卻堅定而踏實地邁出了自己的步伐，正如張連山所說：“中國企業(yè)只有研發(fā)出國際認可的創(chuàng)新藥，才能對跨國公司形成有效競爭，否則中國老百姓就只能花高價買進口藥。而對于企業(yè)自身發(fā)展來說，隨著創(chuàng)新靶點前移，創(chuàng)新成果也需更具有國際競爭性，才能形成創(chuàng)新價值的最大化。恒瑞追求的創(chuàng)新，是面向世界的創(chuàng)新?！?/p>

【創(chuàng)新研發(fā)的精神內(nèi)核構(gòu)成：人才+技術(shù)平臺】

從“患者至上”的研發(fā)理念，到“差異化”的研發(fā)策略，再到“國際化”的發(fā)展戰(zhàn)略，可以看到，創(chuàng)新研發(fā)已然成為恒瑞醫(yī)藥的精神內(nèi)核，而這一精神內(nèi)核背后的實際組成，是“人才+技術(shù)平臺”。

長期以來，恒瑞醫(yī)藥一直將吸引人才、培養(yǎng)人才作為推動企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的重要人才戰(zhàn)略，不斷加強人才能力建設(shè)、人才儲備培養(yǎng)計劃，全面推進創(chuàng)新、國際化人才布局。根據(jù)過往財報，恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)人員數(shù)量已從2017年的2167人增至2020年底的4721人,占總?cè)藬?shù)比重也從14.58%增長至16.33%，這樣一支專業(yè)化、能力全面、架構(gòu)完善的創(chuàng)新藥研發(fā)團隊，為持續(xù)推進科技創(chuàng)新和國際化發(fā)展戰(zhàn)略提供了強有力的人才支撐。

近日，恒瑞醫(yī)藥最新任命張曉靜、王泉人兩位研發(fā)高管，主要負責(zé)臨床研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)工作，這是恒瑞研發(fā)領(lǐng)域管理人才專業(yè)化的進一步體現(xiàn)——業(yè)內(nèi)人士分析認為，恒瑞醫(yī)藥兩位新高管上任之后，或?qū)⒃趧?chuàng)新、國際化發(fā)展戰(zhàn)略引領(lǐng)下，持續(xù)保障和發(fā)力恒瑞醫(yī)藥臨床開發(fā)的延續(xù)性和穩(wěn)定性，包括各臨床開發(fā)項目的開發(fā)進展、臨床試驗設(shè)計等。

人力之外，恒瑞醫(yī)藥還產(chǎn)生了一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)、國際一流的新技術(shù)平臺，如蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、分子膠、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、雙/多特異性抗體、基因治療、mRNA、生物信息學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等，并不斷地優(yōu)化和發(fā)展，這些都為恒瑞創(chuàng)新研發(fā)和國際化提供強大的基礎(chǔ)保障。

曾有行業(yè)協(xié)會負責(zé)人這樣評價恒瑞——“目前新興的技術(shù)平臺恒瑞基本都有，也許還有很多其他的我們都不知道。恒瑞如果想全力去做一個東西，可能全中國也沒人能做得過它。”

風(fēng)物長宜放眼量。所謂寒冬，并不會改變優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥企的發(fā)展軌跡，它們只會爭分奪秒，讓自己越變越強。在人才與新興技術(shù)平臺的組合驅(qū)動下，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新研發(fā)實力將不斷加速釋放，逐步收獲更多創(chuàng)新成果。

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