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基因療法引入功能基因來(lái)替代突變基因，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊?。體內(nèi)基因療法利用載體直接將治療基因遞送到患者病患部位，從而治療疾病。體外基因療法將特殊細(xì)胞（例如造血干細(xì)胞）進(jìn)行基因工程改造后移植入人體。從理論上講，如果基因修飾的細(xì)胞壽命足夠長(zhǎng)，并且能夠在體內(nèi)擴(kuò)增，那么單次基因療法治療就足以提供終生的治療效果。

血液系統(tǒng)疾?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱“血液疾病”）是最早受益于基因治療的疾病領(lǐng)域之一。而2022年也是血液疾病基因療法“大爆發(fā)”的一年。β地中海貧血、血友病B有可能在今年下半年迎來(lái)FDA批準(zhǔn)的第一款基因療法，而血友病A將有望在歐洲迎來(lái)第一款基因療法。在今天的這篇文章里，藥明康德（603259）內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合全球血液疾病領(lǐng)域基因療法的在研管線分析，為您介紹未來(lái)一到十年內(nèi)該領(lǐng)域有望發(fā)生的重大進(jìn)展。

內(nèi)容概要

【資料圖】

2022年臨床積極進(jìn)展

今年有8款血液疾病基因療法獲得臨床積極進(jìn)展

未來(lái)一年內(nèi)重要里程碑

未來(lái)一年有22款血液疾病基因療法有望獲得里程碑進(jìn)展（獲批、遞交監(jiān)管申請(qǐng)或取得臨床進(jìn)展），其中5款療法有望獲批

未來(lái)十年潛在發(fā)展方向

血液疾病患者受益群體擴(kuò)大：中性粒細(xì)胞減少癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等疾病為臨床前階段相對(duì)于臨床階段新增適應(yīng)癥，未來(lái)這些疾病患者群體有望使用基因療法進(jìn)行治療

更多體外基因療法涌現(xiàn)：臨床階段的體外基因編輯的干細(xì)胞療法數(shù)量上遠(yuǎn)超體內(nèi)基因療法，體內(nèi)基因療法在3期比例較高（67%）

基因療法延長(zhǎng)有效治療時(shí)間：盡管基因療法理論上有望一次治療，但實(shí)際效果是否會(huì)隨著時(shí)間推移而消失仍有待驗(yàn)證。在公布了臨床隨訪結(jié)果的20多種臨床階段血液病基因療法中，絕大多數(shù)療法的隨訪有效期達(dá)到了0.5到2年，有望極大改善患者治療體驗(yàn)

注：本文討論基因療法通過(guò)引入功能基因以糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊　０w內(nèi)基因療法（直接將治療基因遞送到患者病患部位）和體外基因療法（將特殊細(xì)胞例如造血干細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造后移植入人體）。

2022年臨床積極進(jìn)展

今年有8款血液疾病基因療法已獲得臨床積極進(jìn)展，詳情請(qǐng)見(jiàn)下表。

▲2022年已獲得積極進(jìn)展的臨床血液疾病基因療法

未來(lái)一年內(nèi)重要里程碑

未來(lái)一年有22款血液疾病基因療法有望發(fā)生里程碑進(jìn)展（獲批、遞交監(jiān)管申請(qǐng)或取得臨床進(jìn)展），其中5款療法有望獲批。

療法名稱：betibeglogene autotemcel

公司名稱：藍(lán)鳥(niǎo)生物

適應(yīng)癥：β地中海貧血

Betibeglogene autotemcel（beti-cel）是一種造血干細(xì)胞體外基因療法，用于治療需要接受常規(guī)血紅細(xì)胞輸注的β地中海貧血患者。該療法從患者體內(nèi)分離出造血干細(xì)胞，并利用病毒載體引入經(jīng)過(guò)修飾、能行使正常功能的β球蛋白基因，是一種潛在的一次性治療基因療法。目前該生物制品許可申請(qǐng)（BLA）申請(qǐng)正在接受FDA審評(píng)，PDUFA目標(biāo)日期設(shè)定為2022年8月19日。目前該療法已獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格，并在今年6月份獲得FDA專家委員會(huì)全票支持。如果獲得FDA的批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)該療法會(huì)成為潛在的美國(guó)首個(gè)針對(duì)β地中海貧血患者的慢病毒載體基因療法。

療法名稱：etranacogene dezaparvovec

公司名稱：CSL Behring，uniQure

適應(yīng)癥：血友病B Etranacogene dezaparvovec由CSL Behring與uniQure合作開(kāi)發(fā)，旨在使用腺相關(guān)病毒5（AAV5）載體遞送表達(dá)FIX Padua變體的基因，用于治療中重度至重度血友病B。該療法已在其3期試驗(yàn)中證明了安全性并達(dá)到了主要和次要療效終點(diǎn)。今年5月，CSL Behring宣布，美國(guó)FDA已接受該公司為在研基因療法etranacogene dezaparvovec遞交的BLA，用于治療血友病B成人患者。FDA同時(shí)授予這一BLA優(yōu)先審評(píng)資格。獲得優(yōu)先審評(píng)資格后，F(xiàn)DA將在6個(gè)月內(nèi)對(duì)其BLA申請(qǐng)采取行動(dòng)。如果獲得批準(zhǔn)，etranacogene dezaparvovec可能是潛在的第一個(gè)為血友病B患者提供持久、功能性治療益處的基因療法。

療法名稱：CTX001

公司名稱：CRISPR Therapeutics，Vertex Pharmaceuticals

適應(yīng)癥：鐮刀型細(xì)胞貧血病

CRISPR Therapeutics與Vertex合作開(kāi)發(fā)的基因編輯療法CTX001是一款在研的自體CRISPR/Cas9基因編輯療法。通過(guò)在體外對(duì)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行改造，使紅細(xì)胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白。今年6月，兩家公司公布了CTX001的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果，從總計(jì)75名患者中獲得的結(jié)果顯示，CTX001具有一次治療，提供功能性治愈的潛力。兩家公司同時(shí)表示，臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成所有患者注冊(cè)，試驗(yàn)進(jìn)度支持年底前遞交監(jiān)管申請(qǐng)。

療法名稱：valoctocogene roxaparvovec

公司名稱：BioMarin Pharmaceutical

適應(yīng)癥：血友病A BioMarin的valoctocogene roxaparvovec是一種基于腺相關(guān)病毒血清型5（AAV5）的基因療法，用于治療嚴(yán)重的血友病A。BioMarin于2021年6月重新提交上市許可申請(qǐng)（MAA），并補(bǔ)充了3期GENEr8試驗(yàn)的一年安全性和有效性數(shù)據(jù)。該療法獲得了加速評(píng)估，CHMP于2022年6月給出積極的意見(jiàn)，推薦valoctocogene roxaparvovec有條件上市。BioMarin預(yù)計(jì)EC將在2022年第三季度做出最終決定。據(jù)估計(jì)，歐洲、中東和非洲有超過(guò)2萬(wàn)名成年人受到嚴(yán)重血友病A的影響，該患者群體的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是長(zhǎng)期終身注射治療。一旦獲得批準(zhǔn)，它將成為歐洲潛在的首個(gè)治療血友病A的基因療法，并有可能成為嚴(yán)重血友病A的護(hù)理治療標(biāo)準(zhǔn)。

療法名稱：fidanacogene elaparvovec

公司名稱：輝瑞（Pfizer），Sparks Therapeutics

適應(yīng)癥：血友病B

輝瑞與Sparks Therapeutics共同開(kāi)發(fā)的fidanacogene elaparvovec是一種靜脈內(nèi)給藥的基因療法。通過(guò)腺相關(guān)病毒（AAV）載體遞送，在患者的肝細(xì)胞中提供編碼因子IX的基因副本。通過(guò)這種方式，該療法有助于在患有血友病B患者血液中維持持續(xù)的IX因子水平。2016年9月，SPK-9001獲得了FDA突破性療法認(rèn)定。目前該療法處于3期臨床試驗(yàn)中。

其余有望發(fā)生臨床開(kāi)發(fā)里程碑進(jìn)展的血液疾病基因療法請(qǐng)見(jiàn)下圖。

▲未來(lái)一年有望獲得里程碑進(jìn)展的血液病基因療法

未來(lái)十年潛在發(fā)展方向

1

適應(yīng)癥患者群體擴(kuò)大

通過(guò)對(duì)目前臨床階段和臨床前血液病基因療法覆蓋的疾病種類進(jìn)行分析，臨床階段覆蓋的疾病種類主要集中在血液罕見(jiàn)病如血友病、地中海貧血、鐮刀型細(xì)胞貧血病等，共覆蓋17種疾病。血液疾病在研基因療法在臨床前階段覆蓋的疾病達(dá)25種，其中，中性粒細(xì)胞減少癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria，PNH）等疾病尚未有臨床階段基因療法，未來(lái)這些疾病患者有望從基因療法中獲益。

中性粒細(xì)胞是一類白細(xì)胞，作為身體抵御急性細(xì)菌感染和某些真菌感染的主要防線。重度中性粒細(xì)胞減少癥會(huì)使危及生命的感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增大。Emendo Biotherapeutics開(kāi)發(fā)的EMD01使用Emendo的等位基因特異性O(shè)MNI核酸酶（新型CRISPR核酸酶）技術(shù)進(jìn)行體外基因工程編輯ELANE基因，用于治療嚴(yán)重的先天性中性粒細(xì)胞減少癥。該公司計(jì)劃于2022年底開(kāi)始一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，目前正在等待監(jiān)管部門批準(zhǔn)。

PNH是一種罕見(jiàn)的、危及生命的獲得性血液疾病，由PIGA基因突變導(dǎo)致血管內(nèi)溶血或紅細(xì)胞破壞。PNH會(huì)導(dǎo)致血栓形成、反復(fù)疼痛、嚴(yán)重貧血、腎臟疾病和生活質(zhì)量受損。Homology Medicines正在進(jìn)行開(kāi)發(fā)的臨床前療法HMI-104是一種一次性的、體內(nèi)造血干細(xì)胞衍生的腺相關(guān)病毒載體AAVHSC介導(dǎo)的基因療法，用于治療PNH。該療法在Homology Medicines的GTx-mAb平臺(tái)基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)，使用高效率遞送載體AAVHSC進(jìn)行基因遞送，從而產(chǎn)生由肝臟連續(xù)產(chǎn)生并遞送至全身的全功能單克隆抗體，在動(dòng)物模型中與單克隆抗體治療一致的持續(xù)表達(dá)水平長(zhǎng)達(dá)20周。

2

更多體外基因療法涌現(xiàn)

對(duì)血液疾病臨床基因療法中使用的技術(shù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)，3期階段療法中，體內(nèi)基因療法所占比例較大，約67%。1期或2期階段中，體外基因編輯的干細(xì)胞療法數(shù)量上遠(yuǎn)超體內(nèi)基因療法，共有26個(gè)在研療法。在2012年CRISPR/Cas9技術(shù)展現(xiàn)基因編輯潛力后，通過(guò)對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行基因工程編輯的體外基因療法在不斷涌現(xiàn)，并且在血液疾病領(lǐng)域大放異彩。

3

基因療法延長(zhǎng)有效治療時(shí)間

血液疾病常見(jiàn)的一些療法需要定期輸注藥物，這對(duì)患者的生活質(zhì)量有很大的影響。如血友病的常見(jiàn)療法為定期輸注凝血因子，但是這不但需要患者每周接受3-4次輸注，而且可能引發(fā)患者針對(duì)外來(lái)凝血因子的免疫反應(yīng)，抑制凝血因子的效果?；虔煼ǖ某霈F(xiàn)，為患者生存狀態(tài)的改善帶來(lái)了曙光。在公布了臨床隨訪結(jié)果的20多種臨床階段血液病基因療法中，絕大多數(shù)療法的隨訪有效期達(dá)到了0.5到2年。其中，藍(lán)鳥(niǎo)生物開(kāi)發(fā)的betibeglogene autotemcel的一款療法在早期臨床概念驗(yàn)證試驗(yàn)中，一名患者在接受治療后達(dá)到5年內(nèi)無(wú)需附加治療的效果。

總結(jié)而言，基因療法在血液疾病領(lǐng)域已經(jīng)有一些較為成熟的療法為患者群體帶來(lái)了治療希望。希望未來(lái)能有更多基因療法被開(kāi)發(fā)用于治療此領(lǐng)域疾病，解決患者未滿足的治療需求。