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尋蹤疾病本質(zhì)，優(yōu)化診療策略

(資料圖)

PCWG引領(lǐng)全球指南及共識制定

1999年發(fā)布的PCWG1[1]中率先使用“雄激素非依賴性前列腺癌（AIPC）”一詞表述與現(xiàn)代CRPC概念類似的疾病階段，并推薦將該人群納入臨床研究時需標(biāo)準(zhǔn)化：在確保睪酮達(dá)到去勢水平的前提下，至少需具有以下3種疾病進(jìn)展證據(jù)之一：①具有進(jìn)展性可測量病灶；②骨掃描顯示疾病惡化；③出現(xiàn)前列腺特異性抗原（PSA）升高，且≥5.0 ng/ml。此推薦內(nèi)容后被廣泛引用為AIPC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的患者在PSA達(dá)到5.0 ng/ml前即被判定疾病進(jìn)展（如新發(fā)轉(zhuǎn)移灶）。因此在2008年發(fā)布的PCWG2[2]中，將PSA進(jìn)展判斷閾值由5.0 ng/ml下調(diào)為2.0 ng/ml[2]。

2016年，該工作組再次更新并發(fā)布了PCWG3[3]，其中指出：PSA升高往往是疾病進(jìn)展的“first sign”（“首現(xiàn)跡象”），建議“如果患者疾病進(jìn)展的唯一證據(jù)只有PSA水平升高，則推薦PSA閾值設(shè)定為1.0 ng/mL（小細(xì)胞癌除外）”[3]。

近期發(fā)布的2022版《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）前列腺癌診療指南》已經(jīng)率先同步參引了PCWG3的CRPC標(biāo)準(zhǔn)。2022版的中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會（CUA）指南中，也將對此新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了正面引述。合理推測，在未來的一段時間，更多國內(nèi)外臨床指南可能會把新的PSA閾值（1.0 ng/mL）更新到CRPC定義的相應(yīng)部分，從而一定程度上改變CRPC的臨床診療策略。

臨床研究入組基線同步PCWG更新

引領(lǐng)循證醫(yī)學(xué)大變革

2013年美國泌尿外科學(xué)會（AUA）發(fā)布的CRPC診療指南[7]中，首次根據(jù)是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，將CRPC分述為轉(zhuǎn)移性CRPC（mCRPC）和非轉(zhuǎn)移性CRPC（nmCRPC），有關(guān)PSA進(jìn)展的判斷閾值也采納了PCWG2推薦的2.0 ng/ml。在此基礎(chǔ)上，多項大型隨機(jī)對照試驗（RCT）研究的設(shè)計方案中，CRPC的判斷標(biāo)準(zhǔn)幾乎無一例外的選擇了PCWG2的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

針對nmCRPC，3項大型RCT研究結(jié)果顯示，接受雄激素剝奪治療（ADT）聯(lián)合新型雄激素受體拮抗劑（ARi）（達(dá)羅他胺、恩扎盧胺和阿帕他胺）方案治療的患者，其無轉(zhuǎn)移生存期（MFS）較對照組（ADT+安慰劑）顯著延長，依次分別達(dá)到40.4個月、36.6個月和40.5個月[4-6]。針對mCRPC，除了上述新型ARi外，伊匹單抗[8]、奧拉帕利[9]和鐳-223（α粒子）[10]等藥物也被大型RCT研究證實可顯著延長患者的無進(jìn)展生存期或總生存期?？傮w結(jié)果顯示，對CRPC進(jìn)行更早的人群細(xì)分，可使CRPC患者綜合生存獲益提高（無論轉(zhuǎn)移與否）。

自2016年P(guān)CWG3更新發(fā)布以后，CRPC臨床試驗的入組標(biāo)準(zhǔn)逐漸趨向采納了新的PCWG3[3]。這些新的臨床試驗結(jié)果有望為優(yōu)化CRPC的診療策略提供更多參考依據(jù)，也預(yù)示著PSA閾值調(diào)整已逐漸成為高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)生成的必然趨勢。

更多患者在更早期啟動新型ARi治療

意味著什么？

首先，如前所述，CRPC患者無論轉(zhuǎn)移與否，盡早啟動治療均有望改善總體預(yù)后。根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，診斷閾值由2.0 ng/ml下調(diào)為1.0 ng/ml，將使一半患者提前近10個月獲得診斷[11]。另一方面，與mCRPC五年生存率僅3%相比，nmCRPC患者擁有更好的預(yù)后[12]。下調(diào)確診閾值可使更多患者落入nmCRPC最佳“監(jiān)控窗”，提高nmCRPC檢出率，并使患者在轉(zhuǎn)移發(fā)生前得到有效干預(yù)而改善總體預(yù)后。

其次，下調(diào)CRPC確診時的PSA標(biāo)準(zhǔn)，可更早改善前列腺癌患者的“PSA焦慮”狀態(tài)。隨著PSA檢測精度的提高和診療隨訪的規(guī)范化，越來越多的患者將經(jīng)歷更長的“PSA焦慮期”[13]。下調(diào)CRPC確診時的PSA標(biāo)準(zhǔn)，也將更早地落下這把“達(dá)摩克利斯之劍”。

最后，治療提前帶來的治療費用增加，目前也有證據(jù)將在全生命線評估的視角下得以對沖中和。有研究通過預(yù)算影響模型評估，新型ARi藥物的使用的確增加了nmCRPC患者的治療預(yù)算[14-15]，但隨著治療時間的延長，達(dá)羅他胺/恩扎盧胺帶來的預(yù)算增加將被不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展的治療成本降低所抵消[14-15]。從終生醫(yī)療費用角度看，前列腺癌患者的終末期醫(yī)療成本要遠(yuǎn)高于初始和持續(xù)治療階段的醫(yī)療成本，因此，有效的治療藥物仍可能通過延緩疾病進(jìn)展而降低其他醫(yī)療成本[16]。

結(jié)語：

前列腺癌的診療理念近年來不斷更新，PSA閾值在多個標(biāo)志性疾病階段或節(jié)點的判定上都出現(xiàn)下調(diào)趨勢，這些修訂總體上體現(xiàn)出盡早診斷、盡早治療、盡早獲益的疾病診療理念。期待有更多國內(nèi)高質(zhì)量前瞻性臨床研究使用更新后的標(biāo)準(zhǔn)，為我國CRPC患者的早診早治提供更多參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group[J]. J Clin Oncol, 1999, 17 (11):3461-3467. DOI:10.1200/jco.1999.17.11.3461

[2] Scher HI, Halabi S, Tannock I, et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26 (7):1148-1159. DOI:10.1200/jco.2007.12.4487

[3] Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, et al. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3[J]. J Clin Oncol, 2016, 34 (12):1402-1418. DOI:10.1200/jco.2015.64.2702

[4] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 380 (13):1235-1246. DOI:10.1056/NEJMoa1815671

[5] Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378 (26):2465-2474. DOI:10.1056/NEJMoa1800536

[6] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378 (15):1408-1418. DOI:10.1056/NEJMoa1715546

[7] Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline[J]. J Urol, 2013, 190 (2):429-438. DOI:10.1016/j.juro.2013.05.005

[8] Beer TM, Kwon ED, Drake CG, et al. Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Ipilimumab Versus Placebo in Asymptomatic or Minimally Symptomatic Patients With Metastatic Chemotherapy-Naive Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. J Clin Oncol, 2017, 35 (1):40-47. DOI:10.1200/jco.2016.69.1584

[9] Hussain M, Mateo J, Fizazi K, et al. Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 383 (24):2345-2357. DOI:10.1056/NEJMoa2022485

[10] Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer[J]. N Engl J Med, 2013, 369 (3):213-223. DOI:10.1056/NEJMoa1213755

[11] Smith MR, Kabbinavar F, Saad F, et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer[J]. J Clin Oncol, 2005, 23 (13):2918-2925. DOI:10.1200/jco.2005.01.529

[12] Bubendorf L, Sch pfer A, Wagner U, et al. Metastatic patterns of prostate cancer: an autopsy study of 1,589 patients[J]. Hum Pathol, 2000, 31 (5):578-583. DOI:10.1053/hp.2000.6698

[13] Eymech O, Brunckhorst O, Fox L, et al. An exploration of wellbeing in men diagnosed with prostate cancer undergoing active surveillance: a qualitative study[J]. Support Care Cancer, 2022:1-10. DOI:10.1007/s00520-022-06976-w

[14] Appukkuttan S, Farej R, Miles L, et al. Budget impact analysis of darolutamide for treatment of nonmetastatic castration-resistant prostate cancer[J]. J Manag Care Spec Pharm, 2021, 27 (2):166-174. DOI:10.18553/jmcp.2020.20330

[15] Schultz NM, O"day K, Sugarman R, et al. Budget Impact of Enzalutamide for Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. J Manag Care Spec Pharm, 2020, 26 (4):538-549. DOI:10.18553/jmcp.2020.19329

[16] Stokes ME, Ishak J, Proskorovsky I, et al. Lifetime economic burden of prostate cancer[J]. BMC Health Serv Res, 2011, 11:349. DOI:10.1186/1472-6963-11-349