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三月，一款名為“T20”的藥物在美國獲得了FDA的臨床試驗批準（IND），這是全球第三款進入臨床申報階段的3D打印藥物產(chǎn)品。T20的IND獲批是3D打印制藥領(lǐng)域的一個里程碑事件，標志著3D打印制藥技術(shù)日趨成熟。

全球約有三十家機構(gòu)在研究3D打印制藥技術(shù)，包括德國默克、美國默沙東等藥企巨頭。已經(jīng)實現(xiàn)技術(shù)產(chǎn)業(yè)化和應(yīng)用到藥物產(chǎn)品開發(fā)的有兩家公司，美國的Aprecia和中國的三迭紀（南京三迭紀醫(yī)藥科技有限公司，簡稱“三迭紀”，英文名Triastek）。

T20是基于一種全新的“3D打印制藥”技術(shù)研發(fā)的505(b)(2)產(chǎn)品，此技術(shù)稱為MED（熱熔擠出沉積，Melt Extrusion Deposition），由三迭紀首創(chuàng)。三迭紀成立于2015年，是中國首家3D打印制藥公司。MED是具有數(shù)字化屬性的制藥底層工藝，它讓藥物產(chǎn)品設(shè)計具有了新的思路，產(chǎn)品研發(fā)產(chǎn)生了新的范式，藥品生產(chǎn)擁有了新的模式，有助于推進制藥技術(shù)的數(shù)字化和智能化。

提高患者依從性，三迭紀直擊銷冠新藥痛點

T20是三迭紀自主研發(fā)的全球T系列產(chǎn)品中的第二款，T20在美國FDA的注冊申報路徑是505(b)(2)，原研藥為全球最暢銷的抗凝血藥物，從2018年起連續(xù)四年是全球小分子藥物銷售冠軍，臨床療效包括降低非瓣膜病性房顫患者的卒中和全身性栓塞風險、預(yù)防和治療深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）等。

三迭紀藥物產(chǎn)品開發(fā)高級總監(jiān)劉昕博士告訴動脈網(wǎng)，公司之所以選擇這款原研藥作為改良對象，主要是看到了該藥物背后確切的改良需求，通過三迭紀的MED 3D打印技術(shù)，能夠為患者和藥企創(chuàng)造新的價值。

三迭紀藥物產(chǎn)品開發(fā)高級總監(jiān) 劉昕博士

T20原研藥物是一種速釋片，患者需要一天服用兩次。根據(jù)美國臨床關(guān)鍵意見領(lǐng)袖建議，如果能夠?qū)⒃撍幰惶靸纱蔚姆妙l率改為一天一次，則可以減輕房顫患者用藥負擔，提高預(yù)防深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）患者的依從性，降低血栓發(fā)生風險，從而為患者提供更好的臨床用藥選擇。

公開信息顯示，原研廠商曾多次嘗試通過不同技術(shù)手段去實現(xiàn)“一天一次”的藥物產(chǎn)品改良，包括應(yīng)用滲透泵控釋、固體分散體等技術(shù)開發(fā)一天一次的調(diào)試制劑，但其與速釋制劑相比，同劑量調(diào)試制劑在人體內(nèi)的相對生物利用度僅有50%到70%。原研改良的技術(shù)壁壘在于，此藥物的溶解度低，伴隨腸道轉(zhuǎn)運至遠端小腸和升結(jié)腸后，藥物的滲透性也大幅降低，難以被有效吸收。低溶解度、低滲透性也就成為了開發(fā)“一天一次”改良新藥的巨大挑戰(zhàn)。

明確的改良需求，為患者和藥企創(chuàng)造新的價值，T20原研產(chǎn)品順理成章進入了三迭紀的視野。劉昕博士解釋，公司全球T系列產(chǎn)品的立項邏輯主要基于五點考量：

其一，原研公司具有很強動力去做生命周期管理的小分子藥物，即全球暢銷藥物；

其二，這些藥物在臨床上有明確的改良點，使患者獲益；

其三，從技術(shù)手段上，通過3D打印技術(shù)能夠優(yōu)化藥物的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）等，充分展現(xiàn)技術(shù)優(yōu)勢；

其四，留有足夠的二代產(chǎn)品開發(fā)時間窗口；

其五，計劃接觸原研廠商，作為迭代產(chǎn)品全球銷售。

簡而言之，三迭紀全球T系列產(chǎn)品將是針對全球重磅藥物開發(fā)的改良產(chǎn)品。通過改良為患者和藥企創(chuàng)造新的價值，為原研產(chǎn)品生命周期管理帶來迭代產(chǎn)品，從而延長藥物的生命周期，提高藥物的商業(yè)價值。

在T20上，三迭紀利用創(chuàng)新的數(shù)字化制劑開發(fā)方法和獨有的程序化釋藥技術(shù)，優(yōu)化藥代動力曲線，可以使藥物在正確的時間以合適的劑量遞送到合適的胃腸道部位，尤其利于低溶解度、低滲透性的藥物在胃腸道的吸收，為需要高難度制劑技術(shù)的藥物產(chǎn)品開發(fā)提供了技術(shù)解決方案。

2021年，在完成了T20前期可行性研究后，三迭紀向美國FDA遞交了臨床試驗申請前會議（PIND）申請，F(xiàn)DA同意，通過臨床藥代動力學(xué)研究與原研建立橋接關(guān)系，T20即可申報上市，大大節(jié)省了產(chǎn)品開發(fā)的時間和成本。三迭紀研發(fā)的T20產(chǎn)品原型，已經(jīng)在比格犬體內(nèi)得到了驗證，下階段公司將推進T20的小規(guī)模臨床藥代動力學(xué)研究。

原創(chuàng)熱熔擠出沉積MED工藝，創(chuàng)新3D打印技術(shù)加速制藥數(shù)字化

彌補原研藥所不足，填補原研廠商所不能，三迭紀之所以能夠推出全球T系列產(chǎn)品，背后擁有一套完整的數(shù)字化制劑開發(fā)技術(shù)，以及制藥長鏈條端到端的技術(shù)解決方案。

三迭紀創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士解釋道：圍繞MED 3D打印技術(shù)，三迭紀從產(chǎn)品設(shè)計、產(chǎn)品開發(fā)、產(chǎn)品生產(chǎn)和產(chǎn)品供應(yīng)四個維度重塑了制藥長鏈條，開啟了制劑開發(fā)與智能制藥的新范式。通過全新的劑型設(shè)計，提高藥物產(chǎn)品的有效性與安全性，再通過智能的連續(xù)化生產(chǎn)方式，提高藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和供應(yīng)的靈活性，無論是患者、藥企、還是監(jiān)管部門，都可從這項新興技術(shù)中獲益。

三迭紀創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官 成森平博士

具體而言，在產(chǎn)品設(shè)計階段，三迭紀通過計算機設(shè)計藥物劑型的三維結(jié)構(gòu)，可程序化控制藥物釋放的時間、部位、速率及模式，實現(xiàn)“3R”精準控制，即藥物在正確的時間（Right time），以正確的劑量（Right amount），遞送到人體正確的胃腸道部位（Right location），使得藥物被有效吸收?！?R”精準控制讓釋藥方式可靈活組合，便捷實現(xiàn)藥物復(fù)方。同一設(shè)備通過改變制劑結(jié)構(gòu)設(shè)計即可實現(xiàn)不同釋藥，從而為滿足各種醫(yī)學(xué)和臨床需求提供豐富的產(chǎn)品設(shè)計手段，一方面為需要高難度制劑技術(shù)的新分子藥物產(chǎn)品開發(fā)提供了新的解決方案，另一方面可以通過改變藥物代謝動力學(xué)開發(fā)更具臨床價值的改良型新產(chǎn)品。

在產(chǎn)品開發(fā)階段，三迭紀應(yīng)用的是一種“劑型源于設(shè)計（3D Formulation by Design，縮寫3DFbD）”的數(shù)字化開發(fā)方法，根據(jù)目標釋藥行為設(shè)計劑型結(jié)構(gòu)和處方，變革傳統(tǒng)的長周期試錯型制劑開發(fā)方式，使制劑開發(fā)過程不再依賴于人和經(jīng)驗，提高產(chǎn)品開發(fā)的效率和成功率，降低開發(fā)時間和成本。

在產(chǎn)品生產(chǎn)階段，MED制藥專用3D打印規(guī)模化產(chǎn)線實現(xiàn)了制劑的自動化、連續(xù)化生產(chǎn)，與其他藥物連續(xù)制造“將傳統(tǒng)制藥工序相串聯(lián)”的設(shè)計不同，MED 3D打印連續(xù)化生產(chǎn)是“端到端”的全新工藝和數(shù)字化制藥生產(chǎn)理念，整個MED 3D打印系統(tǒng)只有幾步簡潔工藝：稱重混勻、熱熔擠出、3D打印、內(nèi)外包裝。該產(chǎn)線集成了PAT監(jiān)控全過程，且生產(chǎn)工藝參數(shù)、過程分析數(shù)據(jù)都是可量化、可監(jiān)測的，這樣的生產(chǎn)方式能夠提高藥物產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，更便于法規(guī)監(jiān)管。

在產(chǎn)品供應(yīng)階段，MED的模塊化產(chǎn)線設(shè)計和連續(xù)化生產(chǎn)方式可通過柔性生產(chǎn)來滿足不同規(guī)模的市場供應(yīng)需求。不同于傳統(tǒng)制劑技術(shù)只能增大容積（Scale-Up）來提高產(chǎn)量，MED可以通過調(diào)控連續(xù)化生產(chǎn)的時間或者自由使用產(chǎn)線中的模塊復(fù)制（Scale-Out）來靈活控制產(chǎn)量，從而滿足不同規(guī)模市場供應(yīng)需求。比如，雖然孤兒藥和重磅藥對產(chǎn)量的需求不同，但仍然可能用MED同一產(chǎn)線來共線；或者同一產(chǎn)品根據(jù)市場階段的不同，從增長期到平臺期，都可以在同一條產(chǎn)線上完成樣品制備。

重塑底層制藥工藝，技術(shù)平臺型公司的商業(yè)化進程

“縱觀不同行業(yè)，生產(chǎn)技術(shù)和生產(chǎn)模式都在發(fā)生很大的變化。”成森平博士說道。從整個生產(chǎn)制造的技術(shù)發(fā)展進程來看，最早是“減材制造”，再到工業(yè)化發(fā)展階段的“等材制造（模具）”，直到上世紀八十年代3D打印技術(shù)問世后形成“增材制造”，各類3D打印技術(shù)如同雨后春筍般的出現(xiàn)，具有代表性的有光固化成型（Stereolithography，SLA）、熔融沉積成型（Fused Deposition Modeling，F(xiàn)DM）、選擇性激光燒結(jié)（Selective Laser Sintering，SLS）、粉末黏結(jié)（Powder Binding，PB）等技術(shù)。

3D打印技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域已經(jīng)有了廣泛的應(yīng)用，但是在制藥領(lǐng)域還是一項新興技術(shù)。

1996年，麻省理工學(xué)院（MIT）的Michael Cima教授首次嘗試用“粉末黏結(jié)”3D打印技術(shù)來制藥，之后便吸引了不少機構(gòu)跟進研究。但用于其他行業(yè)的市售3D打印設(shè)備卻很難直接“遷移”到制藥生產(chǎn)上，這是因為制藥行業(yè)有著更嚴苛的要求，需要滿足藥品生產(chǎn)GMP以及產(chǎn)品安全性、有效性等合規(guī)性、高質(zhì)量的要求。

這也意味著三迭紀需要從設(shè)備開發(fā)、材料研究、結(jié)構(gòu)制劑研究三個技術(shù)方向上全部走通。2015年，三迭紀原創(chuàng)了MED的底層工藝，陸續(xù)在精密出料和通量生產(chǎn)等多個核心技術(shù)上取得了突破，這些原創(chuàng)性的技術(shù)突破讓新興制藥技術(shù)成功邁過實驗室階段，進入了工業(yè)應(yīng)用和量產(chǎn)階段。

制藥產(chǎn)業(yè)的連續(xù)化和數(shù)字化是包括美國FDA、歐洲EMA和中國NMPA在內(nèi)的各國藥品監(jiān)督管理部門所推進的產(chǎn)業(yè)改革方向。

2014年，美國FDA成立了新興技術(shù)小組（Emerging Technology Team，ETT）來幫助審批新興技術(shù)和產(chǎn)品。2015年，全球首款3D打印藥物產(chǎn)品，基于粉末黏結(jié)3D打印技術(shù)的Spritam在美國獲批。2017年，F(xiàn)DA發(fā)布了促進新興技術(shù)用于制藥創(chuàng)新的行業(yè)指南，3D打印藥物是其中一個戰(zhàn)略方向。2020年，三迭紀的MED 3D打印技術(shù)在美國FDA新興技術(shù)小組（ETT）立項，ETT認為這是一種全新的調(diào)控釋放的口服固體制劑生產(chǎn)手段，也高度認可這種全自動的集成PAT和反饋控制的工藝創(chuàng)新。2021年，中國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布了關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見的通知，并在此前發(fā)表綜述，展望3D打印加速個性化、智能化給藥時代的到來。

目前，國內(nèi)制藥領(lǐng)域具有連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)和制藥數(shù)字化能力的企業(yè)很少，三迭紀是其中一家。作為新一代數(shù)字化制藥技術(shù)，三迭紀MED技術(shù)或?qū)樾袠I(yè)帶來底層的創(chuàng)新變革。基于新興技術(shù)的數(shù)字化制劑開發(fā)方法和生產(chǎn)過程，可為整個制藥全鏈條帶來各個環(huán)節(jié)上的“煥新升級”。

三迭紀定位為3D打印藥物技術(shù)平臺型公司，擁有自主研發(fā)產(chǎn)品和合作開發(fā)產(chǎn)品并行的商業(yè)模式。除了自主開發(fā)的全球T系列產(chǎn)品外，三迭紀基于專有的3D打印制劑技術(shù)平臺，與跨國藥企及國內(nèi)藥企合作，共同開發(fā)具有高難度制劑技術(shù)的505(b)(1)產(chǎn)品，以及具有高度差異化的505(b)(2)產(chǎn)品。目前，三迭紀已經(jīng)跟多家跨國藥企和國內(nèi)藥企達成合作，并在全球3D打印藥物領(lǐng)域有著最完整的專利布局，其專利申請占比超20%。

談及三迭紀的愿景與戰(zhàn)略，公司創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士表示：三迭紀的愿景是成為具有全球影響力的智能制藥公司。基于這樣的愿景，公司制定了三步走的發(fā)展戰(zhàn)略，這是一個自我定義的新興技術(shù)制藥公司的發(fā)展路徑。在1.0時代的技術(shù)開發(fā)期，踐行知識產(chǎn)權(quán)驅(qū)動的戰(zhàn)略；2.0時代是產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)拓展的時期，公司秉承“開放戰(zhàn)略”，通過開放技術(shù)資源，和全球藥企進行合作，實現(xiàn)新興技術(shù)的商業(yè)化；第三步是公司的全球化時期，三迭紀將步入3.0時代，希望成為全球智能制藥技術(shù)的重要提供商。

放眼全球3D打印制藥領(lǐng)域，目前僅有兩家公司成功從技術(shù)走到了產(chǎn)業(yè)化階段。第一家是美國制藥公司Aprecia（Spritam研發(fā)商），另一家便是三迭紀。在中國，三迭紀無愧“以企業(yè)代表行業(yè)”，從0到1開拓了一個全新的數(shù)字化制藥賽道，帶領(lǐng)底層工藝革新；在全球，三迭紀的臨床管線推進處于領(lǐng)先位置，是全球3D打印藥物領(lǐng)域的領(lǐng)跑者，有望成為該賽道商業(yè)潛力最大的一家公司。