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近一周，華東醫(yī)藥（000963）（000963.SZ）在ADC（抗體偶聯(lián)藥物）領(lǐng)域表現(xiàn)活躍。

8月22日，華東醫(yī)藥在官方微信公眾號(hào)上披露，8月18日，華東醫(yī)藥全資子公司中美華東與美國ImmunoGen, Inc.（IMGN.US）合作開發(fā)的Mirvetuximab Soravtansine（下稱“Mirvetuximab”），在中國復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院完成Ⅲ期單臂臨床試驗(yàn)首例受試者入組及給藥。

Mirvetuximab為中美華東與ImmunoGen在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域合作開發(fā)的全球首個(gè)針對(duì)葉酸受體α（FRα）陽性卵巢癌的ADC在研藥物，用于治療FRα高表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌，屬于全球首創(chuàng)新藥（First-in-class）。

(資料圖)

在此3天前的8月15日晚，華東醫(yī)藥公告宣布，已全部完成對(duì)德國Heidelberg Pharma公司股權(quán)投資方案所需的中德兩國有關(guān)部門的批準(zhǔn)或核準(zhǔn)。Heidelberg Pharma是一家專注于腫瘤ADC藥物研發(fā)的全球性生物制藥公司。根據(jù)雙方在今年2月簽署的《股權(quán)投資協(xié)議》及《產(chǎn)品獨(dú)家許可協(xié)議》，華東醫(yī)藥將以1.05億歐元購得Heidelberg Pharma共計(jì)35%的股權(quán)，并引進(jìn)Heidelberg Pharma的4款A(yù)DC新藥。據(jù)媒體報(bào)道，上述協(xié)議合作金額累計(jì)最高可達(dá)9.3億美元（折合人民幣約63億元）。

ADC賽道風(fēng)起云涌，有人砸錢入局，也有人轉(zhuǎn)身退場(chǎng)。8月16日，云頂新耀（01952.HK）發(fā)布了“退貨”ADC藥物戈沙妥組單抗（Trodelvy，商品名：拓達(dá)維）的公告。戈沙妥珠單抗于今年6月才在國內(nèi)獲批上市，是云頂新耀在國內(nèi)獲批上市的首款產(chǎn)品，公司曾表示，計(jì)劃在今年第四季度啟動(dòng)該藥物在國內(nèi)銷售。

一進(jìn)一退的背后，除了交易火熱，ADC藥物的研發(fā)成功率及商業(yè)化前景更值得關(guān)注。

西南證券研究發(fā)展中心所長助理、生物醫(yī)藥行業(yè)首席分析師杜向陽告訴，ADC從機(jī)制上可以看做是化療藥物的靶向升級(jí)版，這種藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，歷史上的研發(fā)成功率并不高。此外技術(shù)平臺(tái)、較難的CMC（化學(xué)、生產(chǎn)和控制）工作及生產(chǎn)能力均構(gòu)成其進(jìn)入壁壘。

“這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)經(jīng)過了數(shù)十年的發(fā)展，2019年以來迎來集中的收獲。Enhertu（由阿斯利康與日本第一三共聯(lián)合開發(fā)的ADC藥物）的成功加強(qiáng)了產(chǎn)業(yè)界對(duì)ADC的信心與投入力度，中國力量在這個(gè)領(lǐng)域也必將有所作為?！倍畔蜿枌?duì)說，“整體來看，這個(gè)賽道仍然處于發(fā)展早期，不排除未來遇到新的挫折。但我們?nèi)匀豢春肁DC藥物，在新一代技術(shù)平臺(tái)的技術(shù)迭代方面、與PD-1聯(lián)用的應(yīng)用拓展方面等，ADC還有很大潛力。”

ADC賽道炙手可熱，華東醫(yī)藥累計(jì)砸入83億元

ADC（Antibody-drug conjugates），即抗體偶聯(lián)藥物，被稱為腫瘤的“生物導(dǎo)彈”，是將類似于化療藥物的細(xì)胞毒藥物與單克隆抗體連接在一起，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的靶向殺傷功能，其結(jié)合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種療法的優(yōu)勢(shì)。

ADC藥物的概念由來已久，相關(guān)的開發(fā)最早可追溯至20世紀(jì)。1913年，諾獎(jiǎng)得主、德國科學(xué)家Paul Ehrlich首次提出ADC的概念，并將其描述為“魔法子彈”（Magic Bullet）。但過往受限于其合成需要較高的技術(shù)門檻和長期的脫靶、特異性抗原的發(fā)現(xiàn)等技術(shù)難題，ADC行業(yè)發(fā)展坎坷，直到近幾年才迎來快速發(fā)展。

“由于抗體部分可以定向作用于腫瘤部位，因此ADC與化療藥物相比具有更好的安全性，副作用更小。另一方面，傳統(tǒng)靶向療法通過抑制腫瘤生長或促進(jìn)腫瘤殺傷的某些信號(hào)通路或生理過程發(fā)揮作用，ADC主要通過直接抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂、破壞 DNA 結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效?！倍畔蜿柛嬖V。

2000年，全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg獲批，后因副作用較大而退市。真正展現(xiàn)ADC藥物技術(shù)成熟和商業(yè)化成功的，是2013年羅氏的恩美曲妥珠單抗(T-DM1，商品名：Kadcyla)在美國獲批上市，這成為了ADC藥物史上的標(biāo)志性事件。

2020年，Kadcyla在中國獲批上市，開啟中國ADC藥物元年；2021年6月，榮昌生物（688331.SH）的維迪西妥單抗（商品名：愛地希）獲得中國藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，適用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療。這是我國首個(gè)原創(chuàng)性ADC新藥，據(jù)榮昌生物披露，維迪西妥單抗胃癌適應(yīng)癥上市銷售半年，即貢獻(xiàn)了8400萬元的業(yè)績。

中信證券研報(bào)顯示，到2026年，預(yù)計(jì)全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模有望超過400億美元。不斷超乎預(yù)期的臨床成功，疊加龐大的市場(chǎng)空間，點(diǎn)燃了國內(nèi)外藥企的研發(fā)熱情，ADC成為創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)里最炙手可熱的細(xì)分領(lǐng)域。包括華東醫(yī)藥、云頂新耀、齊魯制藥、樂普生物（02157.HK）、信達(dá)生物（01801.HK）等中國藥企在內(nèi)，紛紛進(jìn)軍ADC賽道。

發(fā)現(xiàn)，在ADC賽道，動(dòng)輒數(shù)十億，甚至上百億的重磅交易早已是家常便飯。

今年5月，禮新醫(yī)藥將Claudin18.2 ADC成功授權(quán)給美國腫瘤精準(zhǔn)療法公司Turning Point，由此獲得包括研發(fā)里程碑1.95億美元在內(nèi)的最高達(dá)10億美元的里程碑付款；7月末，科倫藥業(yè)（002422）（002422.SZ）以首付款3500萬美元和最高9億美元里程碑款，將旗下Claudin 18.2 ADC授權(quán)給默沙東；石藥集團(tuán)（01093.HK）則以11.95億美元將Claudin18.2ADC授權(quán)給美國藥企Elevation Oncology；8月9日，葛蘭素史克以1億美元的首付款，最高可達(dá)13.6億美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑款，拿下了Mersana 公司的臨床前期HER 2 ADC藥物；另有消息稱，醫(yī)藥巨頭默沙東打算以每股逾200美元的價(jià)格收購美國西雅圖ADC藥物研發(fā)明星公司Seagen，截至發(fā)稿，Seagen市值超過300億美元。

根據(jù)啟德醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)，2017年到2021年4年時(shí)間，ADC藥物交易首付款翻了2.5倍，交易總金額更是翻了3.84倍。

超400款A(yù)DC產(chǎn)品在研，賽道殘酷至極？

ADC藥物在全球掀起研發(fā)熱潮，藥企紛紛跑步進(jìn)場(chǎng)。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，截至2022年6月，全球共有400余個(gè)ADC在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的超過200個(gè)。國內(nèi)共有170余個(gè)ADC在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的近60個(gè)。2019年至今全球共有9款A(yù)DC上市，超過此前近20年之和。

隨著ADC藥物研發(fā)浪潮的到來，行業(yè)內(nèi)也不乏關(guān)于ADC研發(fā)同質(zhì)化的討論。

據(jù)西南證券研報(bào)，目前全球ADC在研產(chǎn)品在HER2靶點(diǎn)上競(jìng)爭激烈，創(chuàng)新靶點(diǎn)則星羅棋布。數(shù)據(jù)顯示，截至2022年6月8日，全球有60款已上市或在研的靶向HER2的ADC藥物。其次，Trop-2和Claudin-18.2也是布局較多的靶點(diǎn)。其中Trop-2 是代表性ADC原創(chuàng)靶點(diǎn)，Claudin-18.2則是近年來產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的新興靶點(diǎn)。

杜向陽向解釋道，“靶點(diǎn)對(duì)ADC的競(jìng)爭很重要，靶點(diǎn)影響了ADC的成藥性和適應(yīng)癥，進(jìn)而影響了ADC開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)回報(bào)，因此不同的靶點(diǎn)競(jìng)爭格局差異較大。目前，國內(nèi)藥企在HER2、Trop-2上確實(shí)布局得比較多，存在一定的同質(zhì)化問題?！?/p>

但他同時(shí)認(rèn)為，國內(nèi)ADC藥物的同質(zhì)化問題不會(huì)像在部分單抗靶點(diǎn)上看到的那么嚴(yán)重。一方面，從已有的案例可以看到，針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)，采用不同ADC技術(shù)平臺(tái)所開發(fā)的藥物療效差異可以非常大。

以HER2為例，目前國內(nèi)晚期臨床階段的HER2 ADC，立項(xiàng)的時(shí)間跨度比較大，技術(shù)平臺(tái)的來源及選擇也各不相同，從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)來看，其治療效果具有差異性。如果在臨床表現(xiàn)上彼此拉開了比較大的差距，那么表現(xiàn)優(yōu)異的藥物相對(duì)效果平平的藥物就會(huì)有較大的商業(yè)化優(yōu)勢(shì)，從而化解同質(zhì)性競(jìng)爭的困局。

另一方面，盡管有很多企業(yè)都布局HER2、Trop-2、Claudin 18.2的ADC，但如果從后續(xù)的研發(fā)方向看，各自的管線、靶點(diǎn)選擇的差異就比較大，包括Fast follow（快速跟進(jìn)）和FIC（First-in-class，全球首創(chuàng)新藥）的靶點(diǎn)。

“這是因?yàn)锳DC相對(duì)于單抗等在全球范圍也處于發(fā)展早期，可以Fast follow的大靶點(diǎn)不多；再加上ADC對(duì)靶點(diǎn)的要求與單抗或小分子抑制劑不同，大家鋪開做以后可選的方向很多。因此長遠(yuǎn)來看ADC同質(zhì)化競(jìng)爭的問題可能不會(huì)那么嚴(yán)重?！倍畔蜿枌?duì)解釋道，“盡管靶點(diǎn)確實(shí)重要，但是不能因此說靶點(diǎn)是ADC競(jìng)爭唯一重要的因素。ADC的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制比較復(fù)雜，有很多靶點(diǎn)以外因素，包括開發(fā)進(jìn)度與商業(yè)化能力等，都會(huì)影響藥物的競(jìng)爭力。”

群雄逐鹿之下，ADC藥物賽道內(nèi)卷激烈，而類似的情形已經(jīng)在PD-1領(lǐng)域上演。

遭到云頂新耀的“退貨”的明星ADC藥物Trodelvy正是以熱門的Trop-2為靶點(diǎn)。該事件也引發(fā)了業(yè)界對(duì)Trodelvy潛在市場(chǎng)價(jià)值的質(zhì)疑。

作為首個(gè)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的Trop2 ADC藥物，Trodelvy頗受市場(chǎng)關(guān)注。2019年4月，云頂新耀從吉利德全資子公司Immunomedics引進(jìn)Trodelvy，獲得其在中國、韓國及部分東南亞國家的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，云頂新耀需要付出8.36億美元（約合人民幣56億元）及未來授權(quán)地區(qū)銷售額14%~20%的分成。

在今年6月份舉辦的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，吉利德公布的Trodelvy實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，雖然，Trodelvy可以將HR+/HER2乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在“延長患者的無進(jìn)展生存期”這一關(guān)鍵指標(biāo)上的表現(xiàn)卻不盡如人意，在接受Trodelvy治療的患者中，腫瘤無進(jìn)展的時(shí)間中位數(shù)為5.5個(gè)月，僅比化療組中位數(shù)的4個(gè)月改善了1.5個(gè)月。

作為Trodelvy在乳腺癌治療領(lǐng)域強(qiáng)勁的競(jìng)爭對(duì)手，Enhertu勢(shì)頭迅猛，其憑借多項(xiàng)臨床研究成果，在ASCO年會(huì)上備受矚目。Enhertu是一款由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的ADC產(chǎn)品，今年8月5日獲得FDA批準(zhǔn)，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2低表達(dá)乳腺癌。

據(jù)媒體報(bào)道，Enhertu相比化療，使HER2低表達(dá)乳腺癌患者的中位無進(jìn)展生存期從5.4個(gè)月延長到10.1個(gè)月，中位總生存期從17.5個(gè)月延長到23.9個(gè)月。

“Trodelvy目前獲批的適應(yīng)癥是三陰性乳腺癌和尿路上皮癌，Enhertu改變了乳腺癌的治療格局，因此Trodelvy乳腺癌的商業(yè)化預(yù)期確實(shí)受到較大影響，同時(shí)也面臨其他同類產(chǎn)品的競(jìng)爭。從過往經(jīng)驗(yàn)看，一款FIC的藥物被后續(xù)的Me-better（同類更佳）藥物超越的例子并不鮮見，即使是在ADC賽道上，也有Kadcyla被Enhertu超越這樣的案例。”杜向陽對(duì)稱，“隨著國內(nèi)外藥企對(duì)ADC開發(fā)的投入和積累，未來應(yīng)該還會(huì)出現(xiàn)類似的情況?！?/p>