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在大部分人的印象里，作為抵御病毒入侵的重要工具，疫苗是需要接種多劑次的，有首針和加強針之分。

但是來自世界衛(wèi)生組織 （WHO） 的一紙建議，打破了人們的這種認知。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織免疫戰(zhàn)略專家組 （SAGE） 的意見，只接種1劑次人乳頭瘤病毒 （HPV） 疫苗，可以產(chǎn)生和2-3劑次同樣的免疫效果，可有效預防由HPV感染引起的宮頸癌。

一石激起千層浪。4月14日，國內(nèi)HPV疫苗概念股應聲大跌，「HPV疫苗3針可只打1針」「HPV疫苗只打1針效果有待證實」等相關(guān)話題迅速沖上熱搜。

已經(jīng)接種完1針，還用接種第2針嗎？眾多網(wǎng)友在話題下陷入疑惑……

「從疫苗的作用機制和現(xiàn)役疫苗的接種程序來看，宮頸癌疫苗作為一種非活疫苗、一種重組蛋白疫苗，其只接種1劑的程序是非同尋常的?！?疫苗專家陶黎納對健康界表示。

理論上而言，多數(shù)疫苗至少需要接種2劑，首劑是初次免疫，后續(xù)劑次是加強免疫，加強免疫產(chǎn)生的抗體，一般會比初次免疫高很多。

活疫苗由于模擬自然感染，其免疫效果會更好，存在只接種1劑的情況，例如甲肝活疫苗、噴鼻流感活疫苗、風疹疫苗等；非活疫苗普遍接種2-4劑。

「但實踐第一，理論第二?！固绽杓{補充道，世界衛(wèi)生組織這次推薦宮頸癌疫苗1劑程序，并且用了「堅實保護」這樣一錘定音的說法，一定是掌握了大量實踐證據(jù)后深思熟慮的結(jié)果，「我愿意支持之」。

「作為全球衛(wèi)生政策的制定者，世界衛(wèi)生組織在目前并不緊迫的情況下，發(fā)布這樣一條建議，一定是基于臨床研究的結(jié)果，我認為其結(jié)論是可信的?！挂呙缧袠I(yè)資深人士林詠昭 （化名） 也對健康界表示。

然而，一眾HPV疫苗企業(yè)卻并不這么認為。

全球疫苗巨頭默沙東稱，單劑次HPV疫苗方案存在很大的不確定性，目前其對某些HPV相關(guān)癌癥和疾病的長期保護力數(shù)據(jù)非常有限，同時，也沒有數(shù)據(jù)顯示，其對HPV引發(fā)的非宮頸癌的癌癥以及對其他部分群體如男性和免疫受損人群的有效性。

此外，默沙東總部發(fā)言人指出，世衛(wèi)免疫戰(zhàn)略專家組的高級別建議草案不是最終建議，有待世界衛(wèi)生組織總干事審查。當這些報告在《每周流行病學記錄》中發(fā)布時，才被視為最終報告。

自2022年4月1日起，英國正式調(diào)整15歲以上人群的HPV疫苗接種計劃，由原來共需接種3針，更改為接種2針，兩針疫苗之間至少間隔6個月。

「國內(nèi)針對HPV疫苗的評價標準比國外更加嚴格，實際上已經(jīng)用到了防癌的標準，觀察時間過長?！固绽杓{對健康界說。

他同時表示，以其對中國疫苗行業(yè)和監(jiān)管「偏保守」的判斷，幾年內(nèi)中國宮頸癌疫苗說明書上的接種程序不太可能有大的調(diào)整；對于默沙東等全球疫苗企業(yè)，2-3年內(nèi)改變說明書接種程序的可能性也比較?。坏珜τ趥€人來說，按世界衛(wèi)生組織建議的新程序來接種宮頸癌疫苗，比說明書上的接種程序少接種1-2劑，完全可以操作。

爭議之下，1劑次接種方案能夠在我國落地嗎？

關(guān)注健康界 感受醫(yī)療嚴肅與溫情

1劑次替代3劑次，結(jié)論從何而來？

2009年9月，為了比較2劑和3劑四價HPV疫苗 （佳達修） 的保護效力，世界衛(wèi)生組織 （WHO） 下屬國際癌癥研究機構(gòu) （IARC） 在印度啟動了一項試驗。

試驗原計劃募集兩萬名108歲未婚女性，但在募集、接種接近尾聲之時，另一項HPV疫苗試驗報告了7例與疫苗無關(guān)的死亡。

出于安全考慮，印度政府還是叫停了該試驗。

此時，一部分受試者只打了1針，還有一部分受試者本該打3針，但只打了2針。

暫停接種后，這項臨床試驗自動轉(zhuǎn)化為縱向隊列研究，并按照實際接種情況重新分為4組：3針組 （4348人；第0天，60天，180+天接種） ，原兩針組 （4980人；第0天，180+天接種） ，3針轉(zhuǎn)2針組 （3452人；第0天，60+天接種） 和1針組 （4949人） 。

后在2013-2015年 （1541人） 和2017-2019年 （3631人） ，研究人員又分別募集了兩批年齡、居住地與上述研究對象匹配，但沒有打過HPV疫苗的已婚女性作為對照。

研究流程圖

研究人員每年跟蹤調(diào)查受試者的HPV疫苗再接種情況和患病情況，隨訪將持續(xù)至2026年8月。目前，該試驗已獲得10年療效和免疫原性數(shù)據(jù)。

這些臨床數(shù)據(jù)，是世界衛(wèi)生組織提出修改HPV疫苗免疫程序的重要證據(jù)之一。研究者認為，第10年數(shù)據(jù)表明， 3種HPV疫苗接種計劃 （單劑、兩劑（0個月和6個月）、3劑） ，都提供相似的超過90%的抗HPV6/18有效率，且疫苗接種后保護效力至少延續(xù)10年。

各接種組與未接種組HPV感染情況比較

接種疫苗對HPV16/18（A）和HPV31、33、45（B）的保護作用

此外，世界衛(wèi)生組織還對在肯尼亞、坦桑尼亞、哥 斯達黎加分別開展的3項試驗證據(jù)進行了審查。

在肯尼亞KEN-SHE試驗中，2250例15-20歲女性受試者被隨機分配到三組：二價 （希瑞適） 、九價 （佳達修9） 、延遲接種 （接種腦膜炎球菌疫苗） 。結(jié)果表明，單劑希瑞適和佳達修9疫苗非常有效；兩種疫苗在第18個月對HPV6/18持續(xù)感染的疫苗效力為97.5%。

同時，研究者將單劑疫苗的數(shù)據(jù)與已發(fā)表的兩篇文獻 （Joura et al. NEJM. 2015） 、 （Harper et al. Lancet. 2014） 數(shù)據(jù)進行了對比, 認為單劑療效估計與多劑量方案報告的相似。

坦桑尼亞DoRIS試驗 結(jié)果表明，接種希瑞適和佳達修9疫苗后24個月，單劑次免疫原性不劣于多劑次接種程序。

哥斯達黎加HPV疫苗 （CVT） 試驗 結(jié)果表明，在希瑞適單劑量給藥后，所有受試者體內(nèi)HPV-16和HPV-18抗體水平持續(xù)數(shù)倍于自然感染，長達11年；此外，針對HPV-16/18感染的療效，單劑二價希瑞適方案與多劑方案相似，盡管受試者數(shù)量很少。

綜上，世界衛(wèi)生組織認為上述試驗證據(jù)表明，僅接種一針HPV疫苗，女性體內(nèi)也可檢測到HPV-16/18抗體，與多劑接種相比，對HPV-16/18感染的保護效率相似。

世界衛(wèi)生組織因此建議修改免疫程序為:

9-14 歲女性（最優(yōu)先人群）接種 1 劑次或 2 劑次；

15-20 歲女性接種 1 劑次或 2 劑次；

21 歲以上女性接種 2 劑次（間隔 6 個月）。

對于免疫功能低下的個體，包括HIV感染者，在可行的情況下，應接種3劑。如條件不允許，則至少接種2劑。世界衛(wèi)生組織強調(diào)，關(guān)于該群體的單劑量療效的證據(jù)有限。

臨床終點之爭，持續(xù)感染VS癌前病變？

盡管世界衛(wèi)生組織關(guān)于單劑次HPV疫苗接種的建議，是建立在對試驗數(shù)據(jù)的審查之上，然而，不僅相關(guān)疫苗企業(yè)表示質(zhì)疑，一眾券商也持懷疑態(tài)度。

國信證券醫(yī)藥團隊在研報中指出，本次世衛(wèi)免疫戰(zhàn)略專家組審議的研究結(jié)果大多以小年齡組持續(xù)感染/免疫原性作為替代終點，標準提前，可能導致最終有效率的估計準確度下降，同時單劑接種峰值及長期抗體滴度均低于2/3劑次免疫程序，對宮頸癌長期保護效力，仍需更多數(shù)據(jù)及更長時間維度的持續(xù)跟蹤。

太平洋證券也認為，通過持續(xù)感染的數(shù)據(jù)對比，可以說明單針法相對于陰性對照組的保護作用，但是通過不同接種程序的感染人數(shù)比例比較，對于疫苗的保護能力沒有充分的說明。

臨床試驗終點提前，是業(yè)界質(zhì)疑世界衛(wèi)生組織結(jié)論的主要原因之一。

理論上來說，80%的性活躍女性存在HPV感染，這當中約90%可以依靠自身免疫系統(tǒng)在1-2年內(nèi)自然消退，少部分變?yōu)槌掷m(xù)感染，最終約1%的患者發(fā)展至子宮頸癌。

通常情況下，只有持續(xù)多年的高危型HPV感染才會引起細胞學異常改變，從HPV感染到宮頸癌產(chǎn)生，大概需要5-10年的時間。

目前已上市的HPV疫苗上市前臨床研究，均使用高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變 （CIN） 作為主要臨床終點。

但世界衛(wèi)生組織近年來頻繁提議，可將該標準提前：

2014年，其建議將宮頸或肛門內(nèi)大于等于6個月的HPV持續(xù)感染，作為臨床試驗的替代終點指標，來評估疫苗有效性。

2016年，其建議將有效性評價標準更改為持續(xù)感染。

目前，歐盟和日本等國家/地區(qū)已接受HPV持續(xù)感染作為評價終點的研究結(jié)果。

2022年2月，英國疫苗接種和免疫聯(lián)合委員會 （JCVI） 發(fā)布「單劑次HPV疫苗接種臨時建議」報告。報告指出，現(xiàn)在有足夠臨床證據(jù)建議，將14歲以下青少年的接種計劃從2劑HPV疫苗更改為單劑。

事實上，上述英國委員會自2018年起便意識到單劑次HPV疫苗的潛力，而對單劑接種計劃的審查是在2020年6月進行的?！副M管 （當時） 相關(guān)證據(jù)表明，單劑次HPV接種計劃是發(fā)展方向，但我們希望在就HPV疫苗接種計劃提供建議前，看到更多證據(jù)，尤其是關(guān)于九價疫苗的證據(jù)?！箞蟾嬷腥绱藢懙?。

如今，在對前述肯尼亞KEN-SHE試驗、坦桑尼亞DoRIS試驗、印度國際癌癥研究機構(gòu)試驗、哥斯達黎加CVT試驗，以及多項九價疫苗的有效性研究的臨床證據(jù)進行審查之后，上述英國委員會認為轉(zhuǎn)向單劑次的證據(jù)是令人信服的，并且與支持從3劑改為2劑的證據(jù)水平相似，甚至更高。

「HPV疫苗接種后，抗體的大部分衰退發(fā)生在疫苗接種后的前6-8個月，然后是穩(wěn)定期，目前已觀察到抗體保持穩(wěn)定超過10年。單劑HPV疫苗的有效性，與觀察到的2劑或3劑疫苗的有效性一樣高。」 上述英國委員會稱。

截至目前，英國衛(wèi)生安全局 （UKHSA） 尚未通過該臨時建議，不過自2022年4月1日起，英國正式調(diào)整15歲以上人群的HPV疫苗接種計劃，由原來共需接種3針，更改為接種2針，兩針疫苗之間至少間隔6個月。

「從宮頸癌發(fā)展進程來說，持續(xù)感染是第一步，癌變是第二步，如果臨床試驗表明單劑次疫苗對持續(xù)感染的保護效力已經(jīng)比較高了，那我認為世界衛(wèi)生組織的結(jié)論沒有問題?！沽衷佌褜】到绫硎?。

陶黎納也認為，HPV疫苗只要能夠預防持續(xù)感染便已足夠。

「國內(nèi)針對HPV疫苗的評價標準比國外更加嚴格，實際上已經(jīng)用到了防癌的標準，觀察時間過長?！?/p>

2020年5月，世界衛(wèi)生組織總干事癌癥防治專家組成員喬友林作為通信作者在《中國科學基金》上發(fā)表論文指出，大量數(shù)據(jù)證明了以HPV持續(xù)感染 （間隔至少6個月連續(xù)兩次檢測同一HPV亞型陽性） 作為HPV疫苗有效性評估終點的科學性和合理性。在保障高質(zhì)量臨床研究和評價的條件下，為加速我國HPV預防性疫苗的研發(fā)，相關(guān)部門應在目前的科學證據(jù)基礎(chǔ)上，積極地考慮以HPV 持續(xù)感染作為臨床評價替代終點觀察指標的可行性。

世界衛(wèi)生組織建議難落地？

臨床試驗終點爭議之外，業(yè)界認為世界衛(wèi)生組織建議在中國難落地的另一原因在于，世界衛(wèi)生組織提出用1/2針代替目前2/3針接種程序，主要是為了提升中低收入國家的HPV疫苗覆蓋率，但單針法被中國國家藥監(jiān)局接納的可能性較低。

「從歷史角度來看，世界衛(wèi)生組織在葛蘭素史克和默沙東上市兩款HPV疫苗后，曾建議以持續(xù)感染數(shù)據(jù)來替代CIN2作為臨床終點。建議的目的在于，可以減少HPV疫苗臨床試驗的時間。但是我國藥監(jiān)出于對于安全性和保護力考慮，堅持以CIN2為臨床終點，從而可以切實保證疫苗的保護效果。從這個角度而言，單針法被接納的可能性低?！固窖笞C券在研報中表示。

但事實上，一方面，如前文所述，關(guān)于用持續(xù)感染來替代CIN2作為臨床終點的證據(jù)近年來已愈見充分；另一方面，我國也面臨著與世界衛(wèi)生組織同樣的難題——提升HPV疫苗的滲透率。

2020年11月，世界衛(wèi)生組織 發(fā)布《加速消除宮頸癌的全球戰(zhàn)略》，包括中國在內(nèi)的194個國家承諾在2030年前為90%以上的94歲女孩接種HPV疫苗。

2017年，二價HPV疫苗在我國首次獲批簽發(fā)，之后四價、九價疫苗也陸續(xù)進入中國市場。根據(jù)信達證券研報，2017-2021年，我國HPV疫苗批簽發(fā)總量分別約為146、 713、1087、1544、3249萬支；根據(jù)OECD數(shù)據(jù)庫，2021年我國9-45歲女性人口約為3.22億人，按照3針接種程序粗略測算，2021年我國HPV疫苗累計滲透率為 6.99%。

距離承諾的2030年接種目標，我國尚有很大一段差距。而HPV疫苗在我國滲透率之所以提升緩慢，其背后一大主要原因是疫苗產(chǎn)能不足。

據(jù)沙利文數(shù)據(jù)預計，到2025年，國內(nèi)仍將有2.34億名9至45歲的女性未接種HPV疫苗，在假設每人3劑的情況下，除現(xiàn)有產(chǎn)能外，則可能還需要額外的7.02億劑。

「單劑量接種，可更快幫助實現(xiàn)2020年提出的消除宮頸癌倡議。」世衛(wèi)組織助理總干事）Simelela表示，單劑次接種的成本更低、占用資源更少，且更容易管理，節(jié)省下來的衛(wèi)生經(jīng)費和人力資源可以用于其他衛(wèi)生事項。

一項針對北京地區(qū)人群HPV疫苗接種意愿的研究 （李娟等，2021） 顯示，阻礙 HPV 疫苗接種的前3位供方因素為：

工作人員不足

工作負荷增大

疫苗供應不足

而HPV 疫苗適齡接種人群中，未接種疫苗的主要原因分別為：

沒有時間接種

疫苗價格高

擔心疫苗安全性和效果

此外，在另外一項范圍擴大到全國的調(diào)查 （張希等，2021） 中，36.86%的受訪女性愿意支付≧1000元/3劑購買HPV疫苗，45.15%的女性只愿意支付≦100元/3劑，價格因素嚴重阻礙了HPV疫苗的接種。

目前，全球已上市的HPV疫苗分為3類：二價、四價、九價，涉及4家生產(chǎn)企業(yè)5款產(chǎn)品，分別是葛蘭素史克的二價HPV疫苗、默沙東的四價HPV疫苗、默沙東的九價HPV疫苗、萬泰生物（603392）的二價HPV疫苗、沃森生物（300142）的二價HPV疫苗。

其中，后兩款為國產(chǎn)疫苗，僅在國內(nèi)銷售；默沙東的HPV疫苗在國內(nèi)由智飛生物（300122）獨家代理銷售。

從定價來看，最便宜的國產(chǎn)二價HPV疫苗，單劑價格為300元左右，免疫程序為3劑，94歲女性也可采用2劑程序。但即使是這個價格，亦超出了前述調(diào)查中多數(shù)女性愿意支付的范圍。

為提升HPV疫苗在我國的滲透率，國家衛(wèi)健委自2021年起逐步在15個試點地區(qū)推行適齡人群二價HPV疫苗免費或補助接種，同時鼓勵有條件的地區(qū)積極采用多種籌資模式，逐步開展HPV疫苗免費接種。

「如果世衛(wèi)組織更新宮頸癌疫苗立場文件，不排除后續(xù)出臺免費接種政策的地區(qū)，會采用這種說明書以外、但成本減半的單劑策略，因為免費疫苗政府買單，對成本非常敏感?！?陶黎納說。

不過，陶黎納同時表示，以其對中國疫苗行業(yè)和監(jiān)管「偏保守」的判斷，幾年內(nèi)中國宮頸癌疫苗說明書上的接種程序不太可能有大的調(diào)整；對于默沙東等全球疫苗企業(yè)，2-3年內(nèi)改變說明書接種程序的可能性也比較??；但對于個人來說，按世界衛(wèi)生組織建議的新程序來接種宮頸癌疫苗，比說明書上的接種程序少接種1-2劑，完全可以操作。

「疫苗接種程序是基于之前的臨床試驗結(jié)果確定的，如果要改變，需要由企業(yè)向國家藥品監(jiān)督管理局提交新的臨床試驗方案，并在批準后方可進行臨床試驗，如果得到預期結(jié)果，才能改變原有的接種程序?！沽衷佌驯硎荆瑥倪^往經(jīng)驗來看，短期內(nèi)，國家層面或企業(yè)層面主動去推動疫苗免疫程序調(diào)整的可能性較小。

比爾及梅琳達·蓋茨基金會高級項目官杜珩對健康界表示：「我們呼吁國內(nèi)HPV疫苗研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)和臨床研究者加強單劑次程序的臨床開發(fā)和真實世界研究，以使國產(chǎn)HPV疫苗更符合世衛(wèi)組織推薦的免疫程序?！?/p>