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在中國，乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居女性惡性腫瘤之首。

記者季媛媛實(shí)習(xí)生郭之睿上海報(bào)道根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，已取代肺癌成為全球第一大癌種。在中國，乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居女性惡性腫瘤之首。而這個(gè)群體中，有約70%的患者為激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳腺癌。

疾病的復(fù)雜性給這類晚期乳腺癌治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌經(jīng)典的系統(tǒng)性治療手段，然而，仍然有患者難免會(huì)出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥，使得內(nèi)分泌治療療效大打折扣。隨著內(nèi)分泌治療聯(lián)合分子靶向治療的開展，CDK4/6抑制劑越來越成為其中的“重頭戲”。

【資料圖】

近日，乳腺癌治療產(chǎn)品凱麗隆(琥珀酸瑞波西利片)獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥，作為激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性患者的初始內(nèi)分泌治療，使用內(nèi)分泌療法治療時(shí)應(yīng)聯(lián)用黃體生成素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑。作為目前國內(nèi)唯一獲批晚期一線絕經(jīng)前適應(yīng)癥的CDK4/6抑制劑，凱麗隆將為中國絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供一種新的治療選擇，并帶來更長生存期和更優(yōu)生活質(zhì)量的希望。

除凱麗隆外，目前，中國還有三款原研CDK4/6抑制劑獲批上市，分別是輝瑞的哌柏西利、禮來的阿貝西利和恒瑞的羥乙磺酸達(dá)爾西利。有臨床專家對記者分析指出，從大的格局來說肯定是個(gè)好事，因?yàn)榛颊吣苡玫椒浅Ｐ碌乃幬?。而對個(gè)體來說，那么多CDK4/6抑制劑各自的特點(diǎn)、優(yōu)勢究竟在哪兒？依舊需要多方面的數(shù)據(jù)來印證。疾病的復(fù)雜性帶來巨大挑戰(zhàn)

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年乳腺癌已超越肺癌，成為全球新發(fā)病例最高的癌癥。僅2020年，中國新發(fā)乳腺癌病例就高達(dá)41.6萬，死亡病例約11.7萬，約占全球乳腺癌死亡病例17.1%。高發(fā)病率、死亡率下是乳腺癌患者面臨的診治難題。

相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，約有3%-8%的乳腺癌患者在初診時(shí)即為晚期乳腺癌。30-40%的早期乳腺癌患者接受了手術(shù)和術(shù)后治療仍會(huì)進(jìn)展為晚期乳腺癌。一旦進(jìn)展為晚期乳腺癌，患者往往無法治愈，5年生存率僅20%左右，中位總生存時(shí)間也只有2~3年。而在晚期乳腺癌的各種亞型中，HR+(激素受體陽性),HER2-(人表皮生長因子受體-2)最為常見，約占60%左右。疾病的復(fù)雜性給這類晚期乳腺癌治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，癌細(xì)胞的生長受體內(nèi)多種激素的調(diào)控。其中，雌激素在大部分乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。內(nèi)分泌治療通過減少身體里雌激素的產(chǎn)生或者抑制雌激素與乳腺癌細(xì)胞結(jié)合，從而抑制這些細(xì)胞的生長和增殖，預(yù)防乳腺癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長生存時(shí)間。

比起化學(xué)治療，乳腺癌內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)少，療效較持久，凡不宜手術(shù)或放射治療的原發(fā)晚期乳癌，雌激素受體ER和(或)孕激素受體PR陽性的乳腺癌患者，可單獨(dú)或合并內(nèi)分泌治療。

內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌經(jīng)典的系統(tǒng)性治療手段，然而，仍然有患者難免會(huì)出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥，使得內(nèi)分泌治療療效大打折扣。隨著內(nèi)分泌治療聯(lián)合分子靶向治療的開展，CDK4/6抑制劑越來越成為其中的“重頭戲”。

上述臨床專家指出，乳腺癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展經(jīng)歷了相當(dāng)長的時(shí)間，從最早的三苯氧胺到氟維司群，現(xiàn)在到CDK4/6抑制劑，治療效果在不斷增加。CDK4/6抑制劑的研發(fā)到第一個(gè)產(chǎn)品上市再到用于患者已經(jīng)有一段時(shí)間了。

CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以達(dá)到雙重抑制的效果。CDK4/6是包括雌激素受體(ER)在內(nèi)的多條信號途徑的共同下游靶點(diǎn)。在ER陽性乳腺癌中，雌激素信號傳導(dǎo)導(dǎo)致了ER-Cyclin D1-CDK4/6途徑的活性增加，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞自G1期向S期進(jìn)程進(jìn)而引起細(xì)胞增殖，最終引起細(xì)胞增殖失控。因此，抑制CDK4/6可以實(shí)現(xiàn)從信號通路的下游抑制細(xì)胞增殖。

臨床研究也證實(shí)了CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療具有顯著的協(xié)同作用。一系列Ⅲ期臨床研究(MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7、MONARCH-2、MONARCH-3、PALOMA-2、PALOMA-3及DAWNA-1)已確認(rèn)，CDK4/6抑制劑對HR+/HER2-晚期乳腺癌患者有明確的治療獲益。然而，除MONALEESA-7研究外，大部分一線治療研究的OS尚無結(jié)果。而瑞波西利是唯一一個(gè)在3個(gè)III期臨床研究(MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7)中都取得顯著OS獲益的CDK4/6抑制劑。

實(shí)際上，也是鑒于CDK4/6較好的臨床獲益，除凱麗隆外，目前，中國還有三款原研CDK4/6抑制劑獲批上市，分別是輝瑞的哌柏西利(2018年7月)、禮來的阿貝西利(2020年12月)和恒瑞的羥乙磺酸達(dá)爾西利(2021年12月)。CDK4/6抑制劑需持續(xù)探索適應(yīng)癥

根據(jù)中國乳腺癌發(fā)病情況來看，發(fā)病年齡呈現(xiàn)出“兩個(gè)小高峰”：一個(gè)是在45-55歲，另一個(gè)是在65-75歲。

為了進(jìn)一步探討針對中國絕經(jīng)前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授作為首席臨床研究專家參與了在中國大陸開展的一項(xiàng)瑞波西利的多中心Ⅱ期橋接研究。在這項(xiàng)橋接研究中，有156例初始治療的絕經(jīng)前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者被納入絕經(jīng)前隊(duì)列，隨機(jī)接受瑞波西利或安慰劑＋NSAI＋OFS(戈舍瑞林)，研究結(jié)果顯示達(dá)到了主要終點(diǎn)：瑞波西利組的PFS相較于安慰劑組延長了12.9個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32.8%。

在次要終點(diǎn)方面，瑞波西利組的ORR相較于安慰劑組提高了15.1%(53.6%vs38.5%)，OS尚未成熟。另外，在安全性方面，該橋接研究中瑞波西利的總體安全性與已知的安全性特征大致相似，并與全球研究基本一致，沒有發(fā)生新的不良事件。

這項(xiàng)瑞波西利的中國橋接研究顯示了令人鼓舞的療效和良好的安全性特征，該研究結(jié)果作為全球關(guān)鍵MONALEESA系列研究的重要補(bǔ)充，提供了來自中國絕經(jīng)前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的數(shù)據(jù)，為國內(nèi)的臨床實(shí)踐提供了可靠的依據(jù)。

邵志敏教授對指出，中國乳腺癌患者發(fā)病高峰早，大約在45-55歲之間，針對這部分侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的絕經(jīng)前患者，需要合適的治療方法。凱麗隆聯(lián)合內(nèi)分泌治療達(dá)到了中位總生存期(OS)58.7個(gè)月的超長生存獲益，并在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)-臨床獲益量表(ESMO-MCBS)中獲得滿分，意味著為HR+/HER2-晚期絕經(jīng)前乳腺癌患者帶來療效與生活質(zhì)量的雙重獲益。

“把乳腺癌作為一個(gè)慢性病來治療以延長患者壽命，是我們主要的目的。特別是在內(nèi)分泌治療中，我們有很好的藥物可以來緩解患者癥狀，讓患者帶瘤生存，能夠使她的OS(腫瘤生存)得到很好的延長。晚期乳腺癌患者在過去基本上沒有5年生存，現(xiàn)在將近有40%的患者，甚至于可以提高到50%的患者，哪怕是發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，都可以達(dá)到5年。”上述臨床專家也對記者表示。

凱麗隆對于HR+和HER2-晚期乳腺癌患者來說是一個(gè)新的可能。在這款藥的后續(xù)潛力挖掘上，諾華創(chuàng)新藥物中國總裁張穎對記者表示，積極探索絕經(jīng)后的適應(yīng)癥是一大重要目標(biāo)，公司需要探索絕經(jīng)后的適應(yīng)癥。此外，在大家特別關(guān)注的輔助人群也會(huì)進(jìn)行研究。