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Arvinas今日公開其創(chuàng)新PROTAC蛋白降解劑ARV-471的試驗結(jié)果，表明在接受前期中位4線療法的患者群中，觀察到38%的臨床獲益率（CBR）。根據(jù)此結(jié)果，Arvinas計劃啟動兩項后續(xù)臨床3期關(guān)鍵試驗，以對藥品療效作進一步檢視。

乳腺癌是最常見的癌癥形式之一。根據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）估計，2017年約有25萬名婦女被診斷患有乳腺癌，其中超過4萬名病人因其去世。ER+/HER2-乳腺癌約占乳腺癌病患的70%左右。這類病患在初期可以通過內(nèi)分泌阻斷療法治療，但隨著疾病進展，腫瘤會對此療法產(chǎn)生抗性，同時也會累積許多突變，造成治療上的困難。

【資料圖】

PROTAC分子是一種創(chuàng)新的療法，其一端可以結(jié)合靶點蛋白，另一端可以募集E3泛素連接酶，給靶點蛋白打上泛素的“標簽”，促進它們被蛋白酶體降解。這一作用方式可能提供靶向以往“不可成藥”靶點的新手段。

ARV-471就是一款廣受關(guān)注的PROTAC療法。作為一款口服、靶向降解雌激素受體（ER）的PROTAC蛋白降解劑，ARV-471可在腫瘤細胞內(nèi)降解幾乎所有的ER分子，并在許多ER驅(qū)動的動物腫瘤模型中，引起腫瘤大量的縮小。

這次所公布的VERITAC擴增隊列2期試驗部分，檢視ARV-471作為單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者的療效與安全性。試驗終點為CBR（即達成完全、部分緩解，或疾病穩(wěn)定≥24周）。共有71位患者入組，分別接受每天ㄧ劑200 mg（n=35）或500 mg（n=36）ARV-471治療。分析顯示，所有患者（n=71）的CBR為38%，其中兩位患者為確定的部分緩解，其余均為疾病穩(wěn)定。

一些分析師指出，雖然該臨床結(jié)果中未觀察到完全緩解，且出現(xiàn)部分緩解的患者比例較低，但也需要考慮這些患者的疾病都較為難治——她們都曾接受過CDK4/6抑制劑治療，并有79%與73%患者曾分別接受過激素藥物fulvestrant與化療的治療。其中45%接受化療的患者，其腫瘤已產(chǎn)生轉(zhuǎn)移。相比之下，其他類似臨床試驗中，接受過先前治療的患者比例并不高。

另外該試驗也觀察到了一個有趣的現(xiàn)象：帶有突變型ESR1基因（n=41）的患者，其臨床獲益率更高，達51.2%（野生型為20%）。此外，所有患者（n=71）的中位無進展生存期（PFS）為3.7個月，而此數(shù)值在帶有突變型ESR1基因（n=41）的患者中則為5.7個月。

安全性方面，兩個劑量的ARV-471皆具良好的耐受性，治療相關(guān)不良反應（TRAE）多屬1、2級。

Arvinas的總裁兼首席執(zhí)行官John Houston博士在新聞稿中提到：“試驗中所有的病患皆接受過至少一次CDK4/6抑制劑的治療，且許多患者在接受fulvestrant與化療后產(chǎn)生疾病進展。在這些經(jīng)過大量前期治療的病患中，我們?nèi)钥匆奦ERITAC試驗的積極結(jié)果，這強化了我們對ARV-471的信心。我們將準備啟動兩項關(guān)鍵試驗，目標是提供病患與醫(yī)生一項潛在的新療法以對抗乳腺癌。”

Arvinas預計于今年第4季度啟動一項臨床3期試驗，檢視ARV-471作為治療轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者二線療法的可能。另外一項臨床試驗預計于2023年第1季度啟動，檢視ARV-471與CDK4/6抑制劑palbociclib聯(lián)用，作為一線療法治療轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者的療效與安全性。

參考資料：

[1] Arvinas Announces ARV-471 Achieves a Clinical Benefit Rate of 38% in Evaluable Patients and Continues to Show a Favorable Tolerability Profile in its Phase 2 Expansion Trial (VERITAC). Retrieved November 22, 2022 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-arv-471-achieves-clinical-benefit-rate-38

[2] Company Presentation, dated November 21, 2022. Retrieved November 22, 2022 from https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1655759/000165575922000059/veritac_sabcs2022.htm