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1. Wave Life Sciences公司于近日更新了其開發(fā)的亨廷頓?。℉D）臨床候選藥物WVE-003的1b/2a期臨床試驗的積極數(shù)據(jù)。

2. 首個使用病歷平臺中的數(shù)據(jù)作為主要的自然歷史數(shù)據(jù)源進(jìn)行IND申請的寡核苷酸療法PRAX-222獲FDA許可進(jìn)行臨床試驗。

(資料圖片)

3. PepGen公司公布了其下一代寡核苷酸療法PGN-EDO51治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）1期臨床試驗的積極數(shù)據(jù)。

4. 靶向KRAS G12C突變，小分子抑制劑RMC-6291完成1/1b期臨床試驗的首例患者給藥。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊整理

WVE-003：更新1b/2a期臨床試驗數(shù)據(jù)

Wave Life Sciences公司于近日公布了其開發(fā)的亨廷頓病臨床候選藥物WVE-003的1b/2a期臨床試驗SELECT-HD的積極更新數(shù)據(jù)。

亨廷頓病是一種由于HTT基因突變所導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳疾病，以運動障礙和認(rèn)知能力下降為主要特征，運動缺陷癥狀包括不自主的舞蹈樣動作和協(xié)調(diào)功能喪失。該病目前尚無獲批的疾病改善療法。

WVE-003是一款經(jīng)化學(xué)修飾的寡核苷酸分子藥物，旨在靶向出現(xiàn)在突變HTT等位基因上但不存在于野生型HTT等位基因上的單核苷酸多態(tài)性（SNP3）來優(yōu)先降低突變亨廷頓蛋白的產(chǎn)生。此次公布的初步數(shù)據(jù)顯示，單劑量的WVE-003的安全性及耐受性良好，單次給藥30或60 mg后，腦脊液中突變亨廷頓（mHTT）蛋白減少；單次給藥85天后，兩個隊列的平均mHTT蛋白降低了22%（中位數(shù)降低了30%）。WVE-003正在按預(yù)期發(fā)揮作用，選擇性地減少有毒的mHTT蛋白，同時避免影響健康的野生型亨廷頓蛋白，從而保持其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的有益作用。

PRAX-222：IND申請獲得FDA許可

近日，Praxis Precision Medicines公司宣布FDA基于來自Invitae的Ciitizen平臺的真實世界數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)了其開發(fā)的PRAX-222用于治療患有早發(fā)性SCN2A發(fā)育性和癲癇性腦?。―EE）的兒科患者的IND申請。新聞稿指出，這是首個使用病歷平臺中的數(shù)據(jù)作為主要的自然歷史數(shù)據(jù)源進(jìn)行IND申請的成功案例，將新數(shù)據(jù)源納入FDA新藥申請的監(jiān)管流程將是一項重大的進(jìn)展。

SCN2A-DEE是由SCN2A基因變異引起的罕見發(fā)育性和癲癇性腦病。SCN2A基因在大腦中鈉通道蛋白的形成中很關(guān)鍵，鈉通道蛋白可控制鈉離子流入神經(jīng)元。鈉離子的這種運動是產(chǎn)生動作電位電信號的主要成分，動作電位是細(xì)胞交流的方式。SCN2A基因編碼神經(jīng)元電壓門控鈉通道NaV1.2，參與一系列神經(jīng)元活動，一旦發(fā)生功能障礙，可誘發(fā)癲癇在內(nèi)的多種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。

PRAX-222是一種反義寡核苷酸，旨在選擇性地降低SCN2A功能獲得性癲癇患者SCN2A基因編碼蛋白的表達(dá)水平。PRAX-222在體外研究中可降低SCN2A的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)的水平。在SCN2A小鼠模型中，PRAX-222可顯著且劑量依賴性地減少小鼠癲癇發(fā)作、改善小鼠的行為和運動活動，并增加存活率，有望成為首個能夠緩解該疾病的療法。目前，PRAX-222已獲得FDA的孤兒藥資格和罕見兒科疾病資格，以及歐洲藥品管理局（EMA）的用于治療SCN2A-DEE的孤兒藥資格。

PGN-EDO51：公布1期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)

PepGen公司公布了其下一代寡核苷酸療法PGN-EDO51治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的1期臨床試驗的積極數(shù)據(jù)。

杜氏肌營養(yǎng)不良癥是一種由于編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發(fā)生突變（多為基因缺失）導(dǎo)致的罕見疾病，這種蛋白對維持肌肉細(xì)胞的正常功能至關(guān)重要。DMD影響著所有的肌肉類型，導(dǎo)致患者活動能力的喪失，最終引起呼吸和心臟衰竭。目前已知有數(shù)百種突變會導(dǎo)致該病，且?guī)缀踔挥绊懩行浴?/p>

PGN-EDO51旨在跳過抗肌萎縮蛋白轉(zhuǎn)錄本的51號外顯子（這是約13%的DMD患者的既定治療靶點），從而能夠恢復(fù)開放閱讀框并產(chǎn)生截短但具有功能的抗肌萎縮蛋白。此次公布數(shù)據(jù)的1期試驗在32名健康成年男性中評估了PGN-EDO51的安全性、耐受性、寡核苷酸組織濃度和外顯子跳躍情況。新聞稿指出，與其他51號外顯子跳躍方法的公開臨床數(shù)據(jù)相比，PGN-EDO51在單次給藥后的臨床研究中表現(xiàn)出更高水平的寡核苷酸遞送和外顯子跳躍，并且，PGN-EDO51的耐受性良好。該研究結(jié)果支持PGN-EDO51在DMD患者中啟動2a期試驗。

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RMC-6291：1/1b期臨床試驗完成首例患者給藥

Revolution Medicines公司宣布其開發(fā)的RMC-6291單藥治療KRAS G12C突變引起的癌癥的1/1b期臨床試驗已完成了首例患者給藥。新聞稿指出，RMC-6291具有潛在的最佳臨床前特征，是該公司突變選擇性RAS（ON）抑制劑管線中首個進(jìn)入臨床的候選藥物。

KRAS是最常突變的致癌基因，出現(xiàn)在大約四分之一的人類腫瘤中。其中，KRAS G12C是NSCLC患者中最常見的KRAS突變。2020年美國新確診癌癥患者中，約11.6%的患者可能從KRAS靶向療法中獲益。這一患者群體接近能夠從所有其它FDA批準(zhǔn)的靶向療法中獲益的患者總和，顯示了靶向KRAS對改善患者結(jié)局的重大影響。不過，從KRAS G12C抑制劑中獲益的患者群體只占攜帶KRAS變異群體的一小部分。

RMC-6291的作用方式像一款分子膠，將KRAS G12C和cyclophilin A粘合在一起，形成的三元復(fù)合體阻斷處于激活狀態(tài)的KRAS G12C與RAS效應(yīng)蛋白結(jié)合，從而抑制下游信號傳導(dǎo)。在今年AACR發(fā)表的臨床前研究顯示，這款KRAS G12C抑制劑在小鼠NSCLC模型中表現(xiàn)出比靶向失活狀態(tài)KRAS G12C突變體的抑制劑更強(qiáng)的抗癌活性。

AB-201：IND申請獲得FDA許可

Artiva Biotherapeutics公司宣布FDA批準(zhǔn)了其開發(fā)的新療法AB-201的IND申請。AB-201是一種靶向HER2的同種異體嵌合抗原受體NK（CAR-NK）細(xì)胞療法，用于治療HER2陽性的實體腫瘤患者。新聞稿指出，AB-201是首個全身給藥的用于治療HER2陽性癌癥（包括乳腺癌和胃癌）的CAR-NK細(xì)胞候選療法，被設(shè)計為可在門診環(huán)境使用，并可重復(fù)給藥。此外，AB-201在多個臨床前HER2陽性腫瘤模型系統(tǒng)中顯示出有效的抗腫瘤活性。

SynKIR-110：IND申請獲得FDA許可

Verismo Therapeutics公司宣布FDA批準(zhǔn)了其開發(fā)的SynKIR-110的IND申請，可在表達(dá)間皮素的卵巢癌、膽管癌和間皮瘤患者中啟動首次人體1期臨床試驗。此外，F(xiàn)DA還授予SynKIR-110孤兒藥資格，用于治療表達(dá)間皮素的間皮瘤患者。SynKIR-110是一種基于殺傷性免疫球蛋白樣受體（KIR）-CAR平臺技術(shù)的CAR-T細(xì)胞療法。這種KIR-CAR能夠自然地與DAP12蛋白相互作用，向T細(xì)胞傳遞重要的信號，促進(jìn)T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞毒性。臨床前研究表明，與當(dāng)前FDA批準(zhǔn)的經(jīng)典的第二代CAR設(shè)計的T細(xì)胞相比，這些將KIR-CARs引入T細(xì)胞而制造的SynKIR-T細(xì)胞能夠更有效地消除體內(nèi)的侵襲性腫瘤。

DB-OTO：向FDA提交IND申請

Decibel Therapeutics公司宣布向FDA遞交了DB-OTO的IND申請，以開展兒科患者的1/2期臨床試驗。DB-OTO是由Decibel Therapeutics公司和再生元（Regeneron）公司共同開發(fā)，針對由編碼otoferlin的OTOF基因突變引起的嚴(yán)重先天性聽力損失的基因療法。正常的otoferlin使耳朵的感覺細(xì)胞響應(yīng)聲音刺激而釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而激活聽覺神經(jīng)元。無功能性的otoferlin則無法將聽覺信號傳遞到大腦。DB-OTO使用AAV載體將OTOF基因的健康拷貝傳遞至耳蝸毛細(xì)胞，以此恢復(fù)長期的生理聽力。此前，DB-OTO于2021年獲得了FDA的孤兒藥資格和罕見兒科疾病認(rèn)定。

ATA-100：完成首位患者給藥

Atamyo Therapeutics公司宣布在其開發(fā)的基因療法ATA-100的1/2期臨床試驗中完成了對首位患者的給藥。ATA-100是一種用于FRKP相關(guān)肢帶型肌營養(yǎng)不良2I/R9型（LGMD2I/R9）的一次性基因替代療法，使用腺相關(guān)病毒載體攜帶表達(dá)人類fukutin相關(guān)蛋白（FRKP）的轉(zhuǎn)基因。LGMD2I/R9是一種罕見的遺傳病，由編碼FKRP的基因突變引起。患者患有進(jìn)行性肌肉無力，將導(dǎo)致無法行走、呼吸功能障礙和心肌功能障礙，目前尚無針對性的治療方法。此前，ATA-100已被FDA和EMA授予孤兒藥資格。

NRTX-1001：公布1/2期臨床試驗首例患者的數(shù)據(jù)

Neurona Therapeutics公司公布了其候選再生細(xì)胞療法NRTX-1001的1/2期臨床試驗的初始劑量隊列的臨床案例研究。NRTX-1001是一種來源于人類多能干細(xì)胞的再生神經(jīng)細(xì)胞治療候選藥物，用于治療癲癇。NRTX-1001包括分泌抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的中間神經(jīng)元。作為一次性給藥療法，該藥物能夠提供局部長期GABA信號通路抑制，以重新平衡和修復(fù)引起癲癇以及神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病過度興奮的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。本研究中第一位患者接受細(xì)胞治療三個月后的數(shù)據(jù)表明，未發(fā)現(xiàn)與NRTX-1001治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，并且截至目前，患者的癲癇發(fā)作頻率從治療前的每月平均32次減少到3個月內(nèi)總共4次。

MIC-Lx：公布1期臨床試驗3年隨訪數(shù)據(jù)

TolerogenixX公司公布了其MIC-Lx細(xì)胞療法1期臨床試驗的3年隨訪數(shù)據(jù)。MIC細(xì)胞治療是一種潛在治愈性方法，用于實現(xiàn)移植接受者和自身免疫性疾?。ɡ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化等）患者免疫系統(tǒng)的持續(xù)調(diào)節(jié)。所有接受MIC治療的患者均具有良好的臨床病程，未顯示供體特異性人白細(xì)胞抗原抗體或急性排斥反應(yīng)。研究結(jié)果表明，MIC輸注后供體特異性免疫抑制是持久的，并且與調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞的大量增加有關(guān)。

Belzupacap sarotalocan：完成首位患者給藥

Aura Biosciences宣布其開發(fā)的新型病毒樣顆粒偶聯(lián)藥物（VDC）療法belzupacap sarotalocan在針對非肌肉浸潤性膀胱癌的1期臨床試驗中完成了首例患者給藥。Belzupacap sarotalocan由病毒樣顆粒與抗癌劑偶聯(lián)而成，旨在選擇性地靶向并破壞癌細(xì)胞，激活免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)。除非肌肉浸潤性膀胱癌外，belzupacap Sarotalocan還正在被開發(fā)用于治療眼癌。

CK080：IND申請獲得FDA許可

Cellenkos公司宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其開發(fā)的調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞療法CK0803的IND申請，以啟動其在肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）患者中的1期安全性研究以及隨后的1b期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗。CK0803是一種新型的臍帶血衍生的同種異體細(xì)胞治療產(chǎn)品，它含有強(qiáng)大的活化的Treg細(xì)胞，這些細(xì)胞在其細(xì)胞表面特異性地攜帶嗜神經(jīng)檢測信號，使其能夠?qū)ふ也⑥D(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的炎癥口袋。CK0803在零度以下可長期儲存在隨時可用的冷凍袋中，在給藥前不需要任何HLA匹配，也不需要免疫抑制或清淋性預(yù)處理。因此，CK0803可在門診通過靜脈輸液進(jìn)行給藥。

JSP191：公布1/2期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)

Jasper Therapeutics公司公布了JSP191的1/2期臨床試驗的積極數(shù)據(jù)。該研究主要統(tǒng)計了使用JSP191，作為治療范可尼貧血的移植術(shù)前清除骨髓造血干細(xì)胞的調(diào)節(jié)劑后，沒有出現(xiàn)治療緊急不良事件的患者數(shù)量。截至目前，已有兩例患者分別在使用JSP191后1個月及6個月內(nèi)實現(xiàn)了100%的完全供體嵌合，未觀察到與治療相關(guān)的不良事件或毒性。

JSP191是一種處于臨床開發(fā)階段的人源化單克隆抗體，可作為調(diào)節(jié)劑阻斷干細(xì)胞因子受體信號傳導(dǎo)，從而清除骨髓中的造血干細(xì)胞。JSP191旨在通過替代接受治療性造血干細(xì)胞移植和基因治療的患者的化療/放療來解決當(dāng)前預(yù)治療的局限性。目前，正在針對包括急性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷和范可尼貧血在內(nèi)的4項臨床試驗中進(jìn)行JSP191的評估。

RLYB212：公布1b期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)

Rallybio Corporation公司公布了RLYB212的1b期臨床試驗的初步結(jié)果。RLYB212是一種用于預(yù)防胎兒和新生兒同種免疫性血小板減少癥（FNAIT）的抗人類血小板抗原1a（HPA-1a）單克隆抗體。該1b期研究表明，在嚴(yán)重胎兒母體出血的模型中，單次皮下給藥一周后， RLYB212相比于安慰劑能夠更迅速地消除輸注的HPA-1a陽性血小板，平均血小板消除半衰期減少了90%以上。

FNAIT是一種由于準(zhǔn)媽媽和她的胎兒的HPA-1特定血小板抗原免疫不相容導(dǎo)致的罕見疾病，母親體內(nèi)產(chǎn)生的抗HPA-1a抗體可以穿過胎盤并破壞胎兒的血小板，可能導(dǎo)致包括流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡或存活嬰兒的嚴(yán)重終生神經(jīng)功能障礙在內(nèi)的多種嚴(yán)重后果。目前尚無批準(zhǔn)用于預(yù)防或治療FNAIT的療法。

PY159：1b期臨床試驗開始給藥

Pionyr Immunotherapeutics公司宣布已開始在其開發(fā)的單抗PY159的1b期擴(kuò)展研究中對患者進(jìn)行給藥。該1b期臨床試驗評估了PY159單藥或與pembrolizumab聯(lián)用治療預(yù)先定義的腫瘤類型的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。該研究涉及的優(yōu)先癌癥類型包括：卵巢癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌。目前，首位患者已在單藥卵巢癌隊列中給藥。

PY159是Pionyr公司開發(fā)的一種人源化單克隆抗體，可特異性結(jié)合人類的髓樣細(xì)胞1表達(dá)的觸發(fā)受體（TREM1）。臨床前研究表明，PY159可以將抑制性腫瘤相關(guān)骨髓細(xì)胞群轉(zhuǎn)化為促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的炎癥細(xì)胞。

ISB 1442：完成首位患者給藥

Ichnos Sciences公司宣布完成了其雙特異性抗體ISB 1442在針對復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的1/2期劑量遞增試驗中的首位患者給藥。ISB 1442是一種雙互補(bǔ)位的雙特異性抗體，結(jié)合了兩個專有的抗CD38結(jié)合臂，每個臂針對CD38上的不同區(qū)域，以及一個抗CD47臂，使其等同于三特異性抗體。

IMT-009：IND申請獲FDA許可

Immunitas Therapeutics公司宣布FDA已批準(zhǔn)其針對新型免疫腫瘤學(xué)靶點CD161的全人單克隆抗體IMT-009的IND申請，該1期研究旨在評估IMT-009的安全性、耐受性、藥效學(xué)生物標(biāo)志物和初步療效，并確定推薦的2期劑量。CD161是一種表達(dá)在NK細(xì)胞和T細(xì)胞表面的受體蛋白，它通過與表達(dá)在腫瘤表面的配體CLEC2D結(jié)合，抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞的激活。IMT-009通過抑制CD161的活性，能夠增強(qiáng)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的殺傷能力。

CIN-109：完成首位患者給藥

CinRx Pharma宣布完成了其新藥CIN-109在針對肥胖癥患者的1期多劑量遞增試驗中的首位患者給藥。CIN-109是一種潛在“first-in-class”新型長效生長分化因子15（GDF15）類似物，旨在長時間向體內(nèi)發(fā)送信號以控制胰島素分泌和飽腹感。

Mavorixafor：公布1b期臨床試驗數(shù)據(jù)

X4 Pharmaceuticals公司公布了其開發(fā)的口服CXCR4拮抗劑mavorixafor在針對慢性中性粒細(xì)胞減少癥的1b期臨床試驗中的積極數(shù)據(jù)。該試驗評估了mavorixafor單藥或與注射型粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）聯(lián)用在特發(fā)性、周期性或先天性慢性粒細(xì)胞減少癥患者中增加中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）的能力。結(jié)果顯示，100%的研究參與者（n=25）對口服mavorixafor有強(qiáng)烈反應(yīng)；100%的中性粒細(xì)胞減少受試者（n=14） 達(dá)到了正常的中性粒細(xì)胞計數(shù)水平。新聞稿指出，mavorixafor有可能成為慢性中性粒細(xì)胞減少癥的首個口服治療方法，并且有潛力減少或取代當(dāng)前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，即注射型的G-CSF。此外，mavorixafor已獲得FDA授予突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。

NT-0796 & NT-0249：公布1期臨床試驗數(shù)據(jù)

Nodthera Limited公司公布了其開發(fā)的兩款NLRP3小分子抑制劑NT-0796和NT-0249的積極1期臨床數(shù)據(jù)。其中，NT-0796已完成1期臨床試驗，證實了其腦滲透作用，并具有良好的藥代動力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）特征。NT-0249已完成1期臨床試驗中的單劑量遞增隊列的給藥，證實了其潛在的最佳PK/PD特征以及每天一次給藥的可能性。這些結(jié)果共同支持了這兩種藥物在一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍炎性疾病中的進(jìn)一步開發(fā)和臨床評估。

IMU-856：公布1期臨床試驗數(shù)據(jù)

Immunic公司公布了其IMU-856的1期臨床試驗中單次劑量遞增和多次劑量遞增部分的積極結(jié)果。IMU-856是Immunic從第一三共（Daiichi Sankyo）獲得獨家許可的一種新穎的全身作用的小分子口服調(diào)節(jié)劑，靶向一種作為腸屏障功能和腸上皮再生的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑的蛋白質(zhì)。根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，該化合物旨在恢復(fù)患有腹瀉等腸道屏障功能相關(guān)疾?。ㄈ缛槊訛a、炎癥性腸病、腸易激綜合征）的患者的腸屏障功能和腸壁結(jié)構(gòu)。非盲數(shù)據(jù)顯示，IMU-856在單次和14天的多次給藥中具有良好的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)特征。