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9月25日晚，廣生堂（300436）發(fā)布公告，創(chuàng)新藥控股子公司廣生中霖的口服小分子廣譜抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑一類創(chuàng)新藥GST-HG171獲批臨床試驗。截至目前，國內(nèi)除已獲批的首個新冠口服藥阿茲夫定外，還有十余款新冠口服藥在研發(fā)，尤其是抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑有較多企業(yè)布局。

【資料圖】

全球29款新冠口服3CL蛋白酶抑制劑在研/上市

3CL蛋白酶在病毒自身編碼中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，如今已在10余種病毒中發(fā)現(xiàn)3CL蛋白酶，其中便包括SARS病毒和新冠病毒。3CL蛋白酶抑制劑以其新冠病毒間高度保守、有效性和選擇性最佳的優(yōu)勢，成為小分子化藥類最優(yōu)靶點(diǎn)。輝瑞獲批上市的新冠口服藥Paxlovid，就是由3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋片與利托那韋片組成的復(fù)方制劑。

智慧芽全球新藥情報庫數(shù)據(jù)顯示，截至9月26日，小分子化藥方面，全球共有29個已上市或在研的3CL蛋白酶抑制劑。除輝瑞已獲緊急使用授權(quán)的Paxlovid外，進(jìn)展最快的是日本鹽野義制藥的抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑Ensitrelvir。該藥今年2月在日本遞交上市申請，今年7月開始向中國國家藥監(jiān)局提交臨床試驗數(shù)據(jù)，已申請新藥上市許可。

廣生堂稱，GST-HG171是具有全球自主知識產(chǎn)權(quán)的強(qiáng)效、廣譜、安全性優(yōu)異的抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑，通過作用于新冠病毒3CL蛋白酶，抑制病毒多聚蛋白前體的切割，進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制，達(dá)到抗新冠病毒的作用，在臨床前研究中顯示出優(yōu)異的抗病毒藥效和安全性。

GST-HG171具有廣譜的抗新冠病毒活性，對新冠病毒原始株、奧密克戎BA.4、BA.5變異株以及貝塔、德爾塔變異株均具有高效的病毒抑制活性，在新冠病毒動物模型上表現(xiàn)出顯著的抗病毒藥效，在K18-hACE2新冠真病毒小鼠模型上顯示出高效的降低肺部病毒載量活性，在大鼠和犬GLP毒理實驗中展現(xiàn)了優(yōu)異的安全性。綜合臨床前體外和體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)，GST-HG171具有優(yōu)異的藥效、安全性以及肺部組織分布特性等優(yōu)勢，有望成為具領(lǐng)先水平的3CL蛋白酶抑制劑。

國內(nèi)多家藥企布局，已有多款產(chǎn)品進(jìn)入臨床

智慧芽全球新藥情報庫顯示，國內(nèi)多家藥企布局新冠3CL蛋白酶抑制劑。其中，先聲藥業(yè)與中國科學(xué)院上海藥物研究所等合作開發(fā)新冠候選藥物SIM0417已經(jīng)進(jìn)入2/3期臨床試驗。在已完成的臨床前試驗中，SIM0417顯示出廣譜抗病毒活性，良好的體內(nèi)藥代動力學(xué)特性和安全性。

心悅生醫(yī)的Pentarlandir也已經(jīng)進(jìn)入二期臨床試驗，今年8月公布的二期臨床研究結(jié)果顯示，該藥可以減少新冠病毒引起的發(fā)炎癥狀并改善整體健康狀況。在評估的六項發(fā)炎指標(biāo)中，Pentarlandir的治療組有五項指標(biāo)顯示出具有統(tǒng)計上顯著意義的減少，或是具有清楚趨勢顯示較大的減幅。特別是在臨床癥狀方面，Pentarlandir治療組在整體健康狀況方面也表現(xiàn)出具有統(tǒng)計意義的較大改善。心悅生醫(yī)表示，預(yù)計將在未來幾個月內(nèi)啟動三期臨床試驗，以評估該藥在抑制新冠病毒和流感病毒方面的廣泛抗病毒活性。

此外，國內(nèi)還有眾生藥業(yè)（002317）控股子公司眾生睿創(chuàng)、西湖大學(xué)研發(fā)的艾普司韋（WPV01）、廣生堂的GST-HG171獲批一期臨床試驗或已經(jīng)展開一期臨床試驗。其中，眾生睿創(chuàng)在研的新冠口服藥RAY1216已經(jīng)于今年5月完成首例受試者入組，今年8月眾生藥業(yè)在公告中提及，RAY1216一期臨床試驗已按臨床研究計劃完成全部受試者的入組和臨床觀察，試驗結(jié)果顯示安全性和藥代動力學(xué)特性良好，達(dá)到預(yù)期研究目的。

還有多個新冠3CL蛋白酶抑制劑申請臨床試驗

西湖大學(xué)生命科學(xué)院院長、西湖實驗室主任于洪濤領(lǐng)銜的公關(guān)團(tuán)隊研發(fā)出的艾普司韋，剛剛于9月6日獲批臨床試驗。據(jù)于洪濤公開介紹，與輝瑞Paxlovid中的3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋片相比，雖然都是靶向抑制3CL蛋白酶，但輝瑞的藥物為共價結(jié)合，艾普司韋是非共價結(jié)合，結(jié)合機(jī)制不同，使全新骨架的艾普司韋非常具有競爭性。臨床前研究顯示，該藥在安全性及有效性上均表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，對不同新冠病毒變異株、嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒等在內(nèi)的其他冠狀病毒均有抑制作用。

上海谷森醫(yī)藥的GS-00202抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制已經(jīng)申請臨床試驗，今年9月6日獲批臨床試驗，全球的臨床試驗申報也在加速進(jìn)行中。谷森醫(yī)藥預(yù)計，在今年內(nèi)將推進(jìn)并完成一期臨床試驗，充分利用氘代藥物研發(fā)風(fēng)險低、進(jìn)度快、確定性和成功率高等優(yōu)勢，直接進(jìn)入國際化多中心的臨床試驗Ⅱ-Ⅲ期。

9月13日，普利制藥（300630）發(fā)布公告稱，公司與谷森醫(yī)藥簽訂《GS-00202片劑委托生產(chǎn)戰(zhàn)略合作框架協(xié)議》，雙方同意建立長期合作，利用普利藥業(yè)符合歐美及國內(nèi)cGMP固體制劑生產(chǎn)體系優(yōu)勢，為谷森醫(yī)藥面向國內(nèi)外市場的臨床批、驗證批和商業(yè)批提供片劑的委托生產(chǎn)服務(wù)。據(jù)公告顯示，GS-00202是以輝瑞Paxlovid中的奈瑪特韋為核心分子構(gòu)架，經(jīng)過前期新化合物設(shè)計合成和篩選后確定的口服新冠候選藥物。普利制藥稱，相比奈瑪特韋，該藥在藥效相當(dāng)基礎(chǔ)上，實現(xiàn)更佳的藥動學(xué)性質(zhì)。

四川大學(xué)、旺山旺水生物/君實生物、藥康眾拓（江蘇）、博濟(jì)醫(yī)藥（300404）、歌禮制藥、云頂新耀等也在布局口服新冠3CL蛋白酶抑制劑，不過尚處于藥物發(fā)現(xiàn)或臨床前研究階段。

記者 王卡拉