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日前，Homology Medicines公司發(fā)布了旗下腺相關(guān)病毒載體（AAV）產(chǎn)品AAVHSC16的研究數(shù)據(jù)。在臨床前模型中，靜脈注射AAVHSC16后藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官中維持著穩(wěn)定水平，同時(shí)表現(xiàn)出對(duì)肝臟的低嗜性。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，AAVHSC16對(duì)大腦、心臟和肌肉組織表現(xiàn)出高度的組織嗜性，并且給藥后不會(huì)引起肝酶升高，這些特性使其成為了基因治療藥物的優(yōu)質(zhì)載體。相關(guān)研究結(jié)果已整理發(fā)表在Molecular Therapy-Methods & Clinical Development期刊上。

(相關(guān)資料圖)

Homology公司的AAVHSC系列的腺相關(guān)病毒載體產(chǎn)品，彼此間有著1-4個(gè)氨基酸的結(jié)構(gòu)差異，這也導(dǎo)致不同產(chǎn)品的體內(nèi)分布和轉(zhuǎn)導(dǎo)效率的差異。AAVHSC16載體有兩個(gè)獨(dú)特的氨基酸（501I和706C），此外還有一個(gè)與其他種類AAVHSC產(chǎn)品共有的505R氨基酸。多個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這些氨基酸維持著AAVHSC16的獨(dú)特特性，比如與其他AAV相比顯著降低的肝臟嗜性，給藥后不引起肝酶升高，以及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他外周器官的高組織嗜性。具體來(lái)說(shuō)，本研究發(fā)現(xiàn)：

1. AAVHSC16中自然發(fā)生的變異會(huì)在體外改變細(xì)胞結(jié)合親和力

AAVHSC16在體外不具有和半乳糖結(jié)合的特征，而其他類型的AAVHSC和Clade F腺病毒則反之。相較于不攜帶半乳糖末端的細(xì)胞，AAVHSC16在攜帶暴露的半乳糖末端的細(xì)胞中沒(méi)有表現(xiàn)出親和性升高、或者是載體基因組（vgs）數(shù)量或eGFP表達(dá)的變化，而其他的AAVHSC則表現(xiàn)出明顯差異。此外，AAVHSC16中的501I和505R位點(diǎn)兩個(gè)天然氨基酸的組合被證實(shí)有助于減少與半乳糖結(jié)合。

2. AAVHSC16在體內(nèi)和體外模型中都表現(xiàn)出顯著降低的肝臟轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，在單次靜脈注射后對(duì)其他組織具有高度組織嗜性

在小鼠模型中，與AAVHSC15和AAV9相比，單次注射AAVHSC16后體內(nèi)載體對(duì)肝臟的嗜性水平顯著降低，從各AAV的組織嗜性上看，肝臟是唯一表現(xiàn)出顯著差異的器官。AAVHSC16對(duì)其他器官（包括大腦、心臟和肌肉）表現(xiàn)出高水平的組織嗜性，這些水平與在AAVHSC15和AAV9實(shí)驗(yàn)中所觀察到的水平相當(dāng)。此外，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，與AAVHSC15相比，單次靜脈注射AAVHSC16后肝臟中目標(biāo)基因的表達(dá)顯著降低，但是在大腦、心臟和肌肉中的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率與其他AAV產(chǎn)品相當(dāng)。體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，與其他的野生型AAVHSC和AAV9處理組細(xì)胞相比，經(jīng)AAVHSC16處理后的原代人肝細(xì)胞中目標(biāo)基因的表達(dá)降低，而AAVHSC16載體的706C氨基酸殘基是導(dǎo)致這一結(jié)果的主要因素。

3. AAVHSC16不引起肝臟功能相關(guān)指標(biāo)水平的升高

在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，與基線水平或空載對(duì)照相比，以7E+13和1E+14vg/kg劑量施用AAVHSC16在給藥后的任意時(shí)間點(diǎn)均未導(dǎo)致ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）或AST（天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶）水平升高。將AAVHSC16注射后的肝轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、ALT和AST水平等指標(biāo)與AAV9和其他AAVHSC處理組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，AAVHSC16處理組動(dòng)物的ALT和 AST水平不升高可能與AAVHSC16的低肝臟嗜性有關(guān)。

“我們正在努力探明15種天然存在的AAVHSC家族的生理特性，因?yàn)檫@些特征與AAV載體的生物分布、組織嗜性、以及由衣殼的不同特性所導(dǎo)致的效應(yīng)有關(guān)。繼續(xù)深入揭示這些載體獨(dú)特的特征，使我們能夠針對(duì)不同疾病選擇最佳的衣殼”，該公司的總裁兼首席科學(xué)官Albert Seymour博士在新聞稿里說(shuō)道，“AAVHSC16在臨床前模型中能夠不靶向肝臟而到達(dá)其他關(guān)鍵組織，或許我們可以將其擴(kuò)展到其他疾病領(lǐng)域，我們希望將其遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟組織或肌肉，同時(shí)避免暴露在肝臟中。通過(guò)繼續(xù)發(fā)表我們針對(duì)AAVHSC獨(dú)特結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)現(xiàn)，相信我們可以為更好地了解和開(kāi)發(fā)AAV相關(guān)療法做出貢獻(xiàn)，最終將使更多患者受益?！?/p>

[1] Laura J. Smith, Lindsay A. Schulman, et al. “Natural Variations in AAVHSC16 Significantly Reduce Liver Tropism and Maintain Broad Distribution to Periphery and CNS.”Molecular Therapy - Methods & Clinical Development, 2022，

https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.06.013.

[2] Homology Medicines Announces Peer-Reviewed Publication on Novel Discovery of AAVHSC with Robust Distribution to the Central Nervous System and Peripheral Organs with Low Affinity for the Liver, Retrieved July 6th, 2022, from https://homologymedicines.com/news-story/homology-medicines-announces-peer-reviewed-publication-on-novel-discovery-of-aavhsc-with-robust-distribution-to-the-central-nervous-system-and-peripheral-organs-with-low-affinity-for-the-liver

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