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(資料圖)

由于現(xiàn)有技術(shù)的效率和精確度欠佳，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄本進(jìn)行穩(wěn)定、精確的靶向敲低（knock-down）在現(xiàn)階段仍是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的難題。近日，諾貝爾獎(jiǎng)得主Jennifer Doudna教授所領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)了基于CRISPR-Csm復(fù)合物的新型基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)，該系統(tǒng)在維持最低水平的脫靶效應(yīng)（off-target effects）的同時(shí)，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中對(duì)RNA敲低的效率可達(dá)到90%-99%，遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的其他技術(shù)（如shRNA，Cas13相關(guān)技術(shù)），極大地提高了靶向RNA的敲低效率。這一研究成果已整理發(fā)表在預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv（題：Precise Transcript Targeting by CRISPR-Csm Complexes）。

CRISPR-Csm是一種來(lái)源于來(lái)自原核生物的III型CRISPR系統(tǒng)的多蛋白復(fù)合物，可對(duì)細(xì)胞核以及細(xì)胞質(zhì)中的RNA轉(zhuǎn)錄本進(jìn)行精確的敲除。作為CRISPR系統(tǒng)適應(yīng)性免疫機(jī)制的一部分，CRISPR-Csm運(yùn)用可編碼的RNA引導(dǎo)機(jī)制來(lái)尋找和降解目標(biāo)RNA分子，并且不會(huì)誘發(fā)對(duì)細(xì)胞RNA的無(wú)區(qū)別切割，這一特點(diǎn)可能使其比CRISPR-Cas13家族酶更具優(yōu)勢(shì)。

研究人員補(bǔ)充道：“盡管多亞基Cas蛋白在自然界中普遍存在，但由于其組成結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，它們很少被用作真核生物的基因工具（除了少數(shù)例外）”，而這也是促使他們將研究關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)向Csm的原因。

在該預(yù)印本文章中，作者表示：“與現(xiàn)有的技術(shù)方法相比，Csm是一種頗為有效的RNA敲低工具。一個(gè)僅在原核生物中被發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立系統(tǒng)卻可以被引入真核生物中，而不會(huì)與RNAi等宿主自身的RNA調(diào)節(jié)途徑發(fā)生交集。此外，不同于RNAi，它可以定位于細(xì)胞核并用于靶向核內(nèi)非編碼RNA以及mRNA前體分子。與Cas13相比，Csm僅在crRNA（CRISPR RNA）的靶點(diǎn)互補(bǔ)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行順式切割，因此不會(huì)出現(xiàn)反式切割的現(xiàn)象。此外，與Cas13不同的是，Csm介導(dǎo)的RNA切割不會(huì)優(yōu)先發(fā)生在特定的核苷酸堿基上，也不會(huì)直接受到側(cè)翼序列的影響”。

簡(jiǎn)言之，該研究開(kāi)發(fā)了在真核生物中靶向敲低RNA的新工具，即在不對(duì)DNA進(jìn)行永久性改變的情況下改變細(xì)胞和生物體內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)水平的能力。在產(chǎn)業(yè)中，這種類型的RNA敲低已經(jīng)可以通過(guò)RNAi藥物完成，但這一技術(shù)可能面臨脫靶效應(yīng)（切割目標(biāo)位點(diǎn)之外的位點(diǎn)）、以及與缺乏RNA干擾（RNAi）機(jī)制的生物體不兼容等問(wèn)題。

Doudna博士因其在基因編輯方面的工作成就與Emmanuelle Charpentier教授共同獲得了2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，同時(shí)她也積極投身于生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)，作為聯(lián)合創(chuàng)始人創(chuàng)立了多家生物技術(shù)公司。

[1]David Colognori, Marena Trinidad, Jennifer A Doudna., Precise Transcript Targeting by CRISPR-Csm Complexes, bioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2022.06.20.496908

[2] Doudna research team finds CRISPR-Csm delivery potentially outperforms RNAi, Cas13, Retrived June 27, 2022, from https://endpts.com/doudna-research-team-finds-crispr-csm-delivery-potentially-outperforms-rnai-cas13/

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