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文/陳根

從新冠疫情暴發(fā)至今，一個(gè)明顯的變化是，新冠病毒的變異朝著傳播力越來(lái)越強(qiáng)，而危害性卻越來(lái)越弱的方向發(fā)展。這就使得如今全球范圍內(nèi)，雖然新冠病毒的感染人數(shù)依然居高不下，但危重癥病例和重癥病例卻較之前大幅降低。

當(dāng)前，針對(duì)危重癥病例和重癥病例進(jìn)行針對(duì)性預(yù)防與治療已經(jīng)成為對(duì)抗新冠疫情的新思路。其中，已知病情的嚴(yán)重程度與體內(nèi)炎癥息息相關(guān)，劇烈的炎癥又是導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸窘迫及全身多器官衰竭的元兇。不過(guò)，關(guān)于新冠病毒是如何點(diǎn)燃人體內(nèi)的炎癥風(fēng)暴卻尚未知曉。

人們?nèi)匀徊恢酪咔榈拿魈鞎?huì)是什么，是與病毒共存，還是真正消滅新冠病毒。但在那之前，盡可能降低新冠病毒感染的重癥病例，有效救治新冠病毒感染的重癥病例，已經(jīng)成為一種必然的舉措。

炎癥導(dǎo)致新冠重癥？

根據(jù)《自然》4月6日發(fā)表的一篇論文以及4月1日在線發(fā)布的一篇預(yù)印本論文，感染新冠病毒的免疫細(xì)胞能引發(fā)大規(guī)模炎癥反應(yīng)，而這種炎癥反應(yīng)就是導(dǎo)致新冠重癥的關(guān)鍵原因。

實(shí)際上，炎癥的出現(xiàn)并非絕對(duì)壞事，炎癥作為對(duì)致炎因子所發(fā)生的健康防御性反應(yīng)，原是身體的一種自我保護(hù)機(jī)制，以開(kāi)啟免疫系統(tǒng)的保護(hù)。

但同時(shí)，炎癥的存在也傷害著人體：免疫系統(tǒng)保護(hù)人體免受外界傷害的重要武器就是活性氧（自由基），而這些活性氧在工作的同時(shí)卻會(huì)傷害身體內(nèi)的正常細(xì)胞，從而引發(fā)細(xì)胞功能紊亂。這一點(diǎn)可通過(guò)感染新冠病毒后，免疫細(xì)胞因子水平的升高得到印證，細(xì)胞因子則可穿過(guò)血腦屏障，這可能會(huì)導(dǎo)致影響整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)期中毒性大腦改變。

自疫情初期以來(lái)，就有研究顯示炎癥會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸窘迫和其他器官損害，這些都是新冠重癥的標(biāo)志。但科學(xué)家一直很難確定導(dǎo)致這些炎癥的原因。而現(xiàn)在，來(lái)自波士頓兒童醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)首次揭開(kāi)了這一問(wèn)題的答案。研究人員發(fā)現(xiàn)，新冠病毒竟然會(huì)感染免疫細(xì)胞，導(dǎo)致單核細(xì)胞和肺部巨噬細(xì)胞發(fā)生炎性壞死，導(dǎo)致了新冠重癥的發(fā)生。

在新冠病毒過(guò)去的研究中，新冠病毒的S蛋白被認(rèn)為是新冠病毒會(huì)感染人體的重要部分。S蛋白以三聚體的形式存在，形如花朵，其中S2三聚體以螺旋的形式構(gòu)成柄部結(jié)構(gòu)，而三個(gè)S1則覆蓋在S2三聚體的頂部。同時(shí)，S蛋白由S1和S2兩部分組成，其中由N端結(jié)構(gòu)域（NTD）和受體結(jié)合域（RBD）組成的S1負(fù)責(zé)與ACE2結(jié)合，而S2主要負(fù)責(zé)與人細(xì)胞膜的融合，完成遺傳物質(zhì)的釋放。

其中，ACE2是新冠病毒侵入人體的關(guān)鍵——新冠病毒與SARS病毒一樣，也是通過(guò)識(shí)別ACE2受體蛋白進(jìn)入人體細(xì)胞。這才使得高表達(dá)的ACE2由于直接接觸外界的肺組織成為了新型冠狀病毒的主要入侵對(duì)象。

此次，研究團(tuán)隊(duì)卻發(fā)現(xiàn)，新冠病毒居然可以在抗體的“幫助”下通過(guò)Fcγ受體進(jìn)入細(xì)胞，并感染單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。而被感染的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的大量細(xì)胞因子，或許就是觸發(fā)新冠肺炎重癥患者大規(guī)模炎癥反應(yīng)的扳機(jī)。

研究人員通過(guò)給小鼠使用阻斷炎癥小體的藥物，驗(yàn)證了新冠病毒造成的炎癥對(duì)加重病情的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，給小鼠使用阻斷炎癥小體的藥物能預(yù)防嚴(yán)重呼吸窘迫。研究人員表示這些藥物“救了小鼠一命，讓它們不至于病得太重?！睋Q言之，受感染的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在新冠重癥患者的肺炎中起到了一定作用。

該研究共同作者、耶魯大學(xué)和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的免疫學(xué)家Richard Flavell認(rèn)為，這些巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)可能是它們用來(lái)阻止新冠病毒復(fù)制的方法。

炎癥小體被激活后，新冠病毒就會(huì)停止在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。但是，如果研究人員阻斷炎癥小體，巨噬細(xì)胞就會(huì)開(kāi)始產(chǎn)生具有傳染性的病毒顆粒。免疫細(xì)胞終究是成了加重病毒感染的幫兇。

新冠病毒感染免疫細(xì)胞？

進(jìn)一步來(lái)看，此次研究正是基于“新冠引發(fā)的炎癥”展開(kāi)。

首先，研究人員發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者的血漿中，有約6%的單核細(xì)胞處于焦亡狀態(tài)，這是一種與炎癥有關(guān)的細(xì)胞死亡。新冠死亡病例的肺部尸檢標(biāo)本中也觀察到了有近1/4的肺巨噬細(xì)胞出現(xiàn)焦亡，巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞功能類(lèi)似，都是作為“前哨細(xì)胞”，在病原體入侵時(shí)做出反應(yīng)。

其中，焦亡又稱為炎性壞死，焦亡的細(xì)胞不斷脹大，直至細(xì)胞膜破裂，釋放細(xì)胞因子和趨化因子等。在感染早期，這些焦亡的細(xì)胞釋放的物質(zhì)作為“警報(bào)”，可以招募其他免疫細(xì)胞到感染發(fā)生部位，及時(shí)清除病原體，然而當(dāng)焦亡的細(xì)胞越來(lái)越多時(shí)，炎癥分子大量釋放，炎癥反應(yīng)失控，才會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸窘迫及全身多器官衰竭。

研究人員發(fā)現(xiàn)，相對(duì)健康人的血漿，新冠患者血漿中所有焦亡相關(guān)的生物標(biāo)志物水平都顯著更高，而在患者內(nèi)部，重癥患者又尤為突出。也就是說(shuō)，焦亡的細(xì)胞越多，患者的癥狀越重，和輕度及中度癥狀的新冠患者相比，重癥患者血液中焦亡標(biāo)志物，包括GSDMD、LDH、IL-1RA、IL-18水平明顯上升。

通常，病原體感染是炎癥的一大誘因，此前也有為數(shù)不多的研究稱單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以被新冠病毒感染，這讓研究人員提出了假設(shè)，即單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞有可能被新冠病毒感染了。

事實(shí)證明了研究人員的猜測(cè)，研究人員在這些焦亡的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中找到了新冠病毒感染的跡象——大約有10%的單核細(xì)胞及8%的肺巨噬細(xì)胞中存在新冠病毒的核蛋白殼及雙鏈RNA。

這說(shuō)明，新冠病毒不僅進(jìn)入到了細(xì)胞內(nèi)部，還試圖進(jìn)行復(fù)制，而這些被感染的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞無(wú)一例外都發(fā)生炎癥小體激活，并走向焦亡。也就是說(shuō)，新冠病毒的直接感染是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞焦亡的直接原因。

基于這樣的認(rèn)識(shí)，在順藤摸瓜的研究中，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，病毒更偏向感染那些攜帶CD16的單核細(xì)胞，一半左右的CD16+的單核細(xì)胞被感染了新冠病毒，而CD16-的單核細(xì)胞則幾乎不被感染。

由于CD16能夠與抗體的Fc段結(jié)合，進(jìn)而吞噬那些與抗體相連的病原體，據(jù)此，研究人員推測(cè)，新冠病毒與體內(nèi)產(chǎn)生的新冠抗體結(jié)合之后，抗體末端的Fc段又被單核細(xì)胞表面的CD16捕獲，單核細(xì)胞的細(xì)胞膜內(nèi)陷，將抗體和病毒一并吞入細(xì)胞內(nèi)，造成感染。

ADE的可能？

實(shí)際上，通過(guò)抗體促進(jìn)新冠病毒感染單核細(xì)胞和肺巨噬細(xì)胞，引起這些細(xì)胞發(fā)生焦亡，興起炎癥風(fēng)暴，又進(jìn)一步加重病情，就是所謂的抗體依賴性增強(qiáng)作用（ADE）。

原理上，針對(duì)病毒表面蛋白的特異性抗體常常可以將病毒“中和”，使其失去感染細(xì)胞的能力。但在有些情況下，抗體在病毒感染過(guò)程中卻發(fā)揮相反的作用：它們協(xié)助病毒進(jìn)入靶細(xì)胞，提高感染率，這一現(xiàn)象就是抗體依賴性增強(qiáng)作用。

ADE的作用機(jī)制主要就是兩種：一種是病毒-抗體復(fù)合物通過(guò)抗體Fc段與膜表面有FcR的細(xì)胞結(jié)合，介導(dǎo)病毒進(jìn)入這些細(xì)胞，從而增強(qiáng)了病毒的感染性的過(guò)程；另一種是病毒-抗體復(fù)合物與補(bǔ)體結(jié)合，再通過(guò)補(bǔ)體受體進(jìn)入細(xì)胞。

事實(shí)上，在登革病毒，在SARS-CoV、貓冠狀病毒（貓傳腹）等冠狀病毒，以及HIV、麻疹病毒、黃熱病毒、呼吸道合胞病毒、西尼羅病毒、柯薩奇病毒等一些其他病毒的感染中，都有過(guò)觀察到ADE效應(yīng)的報(bào)告，ADE的存在是HIV疫苗研發(fā)的幾大主要阻礙之一。

好在不是所有抗體都能幫助病毒入侵，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，輝瑞和BioNTech的mRNA疫苗接種者產(chǎn)生的抗體，就無(wú)法幫助單核細(xì)胞吞噬新冠病毒。

研究人員將接種過(guò)mRNA疫苗、并產(chǎn)生新冠抗體的健康人血漿添加到單核細(xì)胞與病毒的共培養(yǎng)體系中，接種疫苗的健康人血漿中的抗體濃度是新冠感染患者的2倍左右，即使在這種情況下，病毒的感染能力也并沒(méi)有增強(qiáng)，這說(shuō)明mRNA疫苗產(chǎn)生的新冠抗體并不具有ADE效應(yīng)。

目前，科學(xué)界對(duì)ADE的認(rèn)識(shí)依然不夠完善，且沒(méi)有能夠鑒定和診斷ADE的實(shí)驗(yàn)方法和標(biāo)記物。由于種屬差異，動(dòng)物模型也不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疫苗和抗體在人體中的ADE反應(yīng)。因此，我們?nèi)匀粺o(wú)法預(yù)測(cè)ADE是否會(huì)發(fā)生，但這也提示我們?cè)谶M(jìn)行試驗(yàn)抗體治療之前需要先找到預(yù)防ADE發(fā)生和治療ADE的方法。

最后，從預(yù)防重癥的角度來(lái)看，重癥率，是新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，引人關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。成功救治危重癥患者，是降低新冠肺炎病死率的關(guān)鍵，也對(duì)醫(yī)療的冗余度提出要求。盡管目前關(guān)于新冠疫苗有效性的大量研究都顯示，現(xiàn)有疫苗對(duì)感染的防護(hù)作用是有缺陷的。但疫苗的防重癥防死亡作用依然不可忽視。

近日，一份由香港衛(wèi)生署提供的數(shù)據(jù)就給出了力證，這也是一份對(duì)于疫苗接種降低新冠感染死亡率更加詳實(shí)的數(shù)據(jù)。香港醫(yī)管局做出分析的報(bào)告顯示：截至4月13日，逝者年齡中位數(shù)86歲，超過(guò)95%的年齡在60歲及以上。而且他們中間73%沒(méi)有接種疫苗。

更進(jìn)一步分析顯示，沒(méi)有接種疫苗人群的死亡率達(dá)到2.97%，接種三針疫苗者的死亡率0.04%。也就是說(shuō)，接種三針疫苗，可以將死亡率降低98.7%。即便是接種一針，也能將死亡率直降67.3%。這份報(bào)告呼吁：“接種任何三劑疫苗，死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅減少，特別是較年長(zhǎng)的年齡組別?！?/p>

實(shí)際上，關(guān)于老年人接種疫苗的重要作用，專家們一直在強(qiáng)調(diào)。因此，只要身體健康狀況穩(wěn)定、無(wú)接種禁忌癥，還是應(yīng)該盡早全程接種新冠病毒疫苗，第二針接種已滿半年的，也需要盡快接種加強(qiáng)針。疫情至今，接種新冠疫苗依然是防控新冠肺炎最有效、最安全的措施，是建立社會(huì)層面免疫屏障的直接途徑。