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記者魏笑深圳報道

近日，禮新醫(yī)藥與阿斯利康就ADC藥物達成總金額41億人民幣的合作項目。

據(jù)悉，雙方就臨床前階段的GPRC5D靶向抗體偶聯(lián)藥物LM-305項目達成全球獨家授權協(xié)議。LM-305是禮新醫(yī)藥基于獨家ADC平臺自行研制開發(fā)的第二款產(chǎn)品，目前已在美國和中國獲得IND新藥臨床試驗批準。

(資料圖)

值得注意的是，近一年多來，已有近10家本土藥企ADC藥物達成license out交易，其中，科倫博泰、多禧生物、康諾亞&樂普生物、映恩生物、百力司康、禮新醫(yī)藥等多家公司與MNC達成了合作。此外，石藥集團、信諾維、啟德醫(yī)藥等公司也紛紛牽手國外Biotech公司。

目前國內獲批上市的ADC藥物已達6家。2021年6月，榮昌生物ADC藥物維迪西妥單抗(RC48)獲批，成為首個上市的國產(chǎn)ADC新藥。在國內獲批的ADC藥物還包括，阿斯利康和第一三共的注射用德曲妥珠單抗、Seagen/武田的維布妥昔單抗(CD30ADC)、羅氏的恩美曲妥珠單抗(HER2ADC)、輝瑞的奧加伊妥珠單抗(CD22ADC)以及云頂新耀的戈沙妥珠單抗(Trop2ADC)。

從受熱捧的程度來看，其或成為下一個PD-1。隨著布局者不斷增多，ADC藥物行業(yè)將打響價格戰(zhàn)，一批中小企業(yè)或將被洗牌出局。多個國產(chǎn)ADC成功出海

近日，禮新醫(yī)藥宣布與阿斯利康就臨床前階段的GPRC5D靶向抗體偶聯(lián)藥物LM-305項目達成全球獨家授權協(xié)議。

據(jù)悉，LM-305是一種具有同類首創(chuàng)分子潛力的新型GPRC5D靶向抗體偶聯(lián)藥物，由抗GPRC5D單克隆抗體、蛋白酶可降解連、接子和細胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀E(MMAE)組成。

阿斯利康血液腫瘤研發(fā)部多發(fā)性骨髓瘤研發(fā)全球負責人Nina Shah博士表示，“LM-305是一種新穎的靶向GPRC5D的抗體偶聯(lián)藥物，作為針對復發(fā)/難治性骨髓瘤的潛在新療法，其不僅鞏固了阿斯利康在ADC領域的領先地位，也豐富了其不斷增長的血液瘤產(chǎn)品管線?！?/p>

根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將獲得LM-305的研究、開發(fā)和商業(yè)化的獨家全球許可。禮新醫(yī)藥將有資格獲得包括首付款在內共計5500萬美元的近期付款，以及最高達5.45億美元的潛在開發(fā)和商業(yè)里程碑付款，外加全球凈銷售額的分級特許權使用費。

阿斯利康正在加速布局ADC領域，通過多種方式切入，不僅有自研項目，還與第一三共就3款ADC新藥達成了超百億美元的合作。今年2月，阿斯利康又宣布與KYM Biosciences(由康諾亞和樂普生物的關聯(lián)公司成立的合資企業(yè))就潛在世界首創(chuàng)Claudin18.2抗體偶聯(lián)藥物CMG901達成全球獨家授權協(xié)議。

值得注意的是，今年以來，國內外ADC藥物的對外授權合作的消息頻傳。4月3日，映恩生物宣布其2款ADC藥物以總金額16.7億美元成功授權給BioNTech。4月13日，Pyramid Biosciences宣布與啟德醫(yī)藥達成了獨家許可協(xié)議，獲得在全球(除大中華區(qū))開發(fā)和商業(yè)化TROP2ADC藥物GQ1010的權益，啟德醫(yī)藥將獲得2000萬美元的預付款和10億美元的額外里程碑付款。

一年多內，已有近10家企業(yè)達成license out交易，其中，科倫博泰、多禧生物、康諾亞&樂普生物、映恩生物、百力司康、禮新醫(yī)藥等多家公司與MNC達成了合作。此外，石藥集團、信諾維、啟德醫(yī)藥等公司也紛紛牽手國外Biotech公司。

對此，百奧賽圖董事長沈月雷曾表示，此前ADC一直處于積極探索的狀態(tài)，Linker(可裂解/不可裂解)、Payload(強毒/低毒/疏水/親水)等都有著不同的聲音和爭論?！暗虑字閱慰沟某晒?，使行業(yè)認識到Payload毒性應該處于一個更合適的活性范圍，太強或太弱都不合適。同時，疊加工程師紅利，讓我們迅速成功地做出了很多ADC產(chǎn)品?！?/p>

此外，國內相關Biotech公司的研發(fā)能力也在不斷提升，尤其在產(chǎn)品的布局速度上，相對于PD-1時代，在ADC領域已經(jīng)縮短至2~3年。如何應對價格戰(zhàn)？

值得注意的是，抗體偶聯(lián)藥物(ADC)相當于一顆打向腫瘤癌細胞的魔法子彈，只有進入癌細胞中才釋放藥物，兼顧了化療藥物高效、靶向藥物精準殺滅腫瘤細胞的功能，大大減少了對正常細胞的傷害。

ADC藥物結構包括單克隆抗體、連接子和小分子細胞毒性藥物(有效載荷)三個部分。其中，抗體可以選擇性識別癌細胞表面抗原，有效載荷是負責殺死癌細胞的藥物，以及連接抗體和有效載荷的連接子。

具體來看，其作用機制為，ADC藥物經(jīng)注射進入血液循環(huán)，其抗體部分與腫瘤細胞表面的抗原特異性結合，結合形成的復合物被細胞吞入。在細胞內，可剪切連接子對腫瘤細胞內的環(huán)境因素敏感，會被特定pH值環(huán)境、蛋白酶、或某些化學物質裂解；攜帶不可剪切連接子的ADC藥物被溶酶體消化，從而釋放藥物。

ADC藥物結合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種優(yōu)勢。與傳統(tǒng)化療藥物相比，ADC藥物可精準作用于腫瘤部位，副作用更小，但ADC藥物本質上屬于化療藥，其通過前面的抗體把后邊的化療藥帶到了腫瘤細胞部位，因此不可避免會產(chǎn)生化療藥毒性，比如血液毒性，以及一些化療本身的不良反應。

此外，可控性較差的偶聯(lián)反應會導致ADC藥物異質性過高，降低臨床有效性；而穩(wěn)定性差的連接子會增大脫靶毒性，帶來較大的安全性風險。

根據(jù)醫(yī)藥魔方、眾誠智庫研究報告，全球ADC藥物市場增長強勁，目前已獲批15款ADC藥物。2021年全球ADC銷售額達到55.2億美元；隨著未來獲批數(shù)量加速增長及療法優(yōu)勢，ADC藥物有著長期發(fā)展?jié)摿Γ渲兄袊袌鲆矊⒈３指咚僭鲩L，到2030年將突破42.9億美元，2021-2030年復合年增長率為20%。

作為熱門的賽道，ADC藥物布局者眾。據(jù)西南證券研報，國內ADC共有170余個ADC藥物在研，其中進入臨床階段的近60個。其中，恒瑞醫(yī)藥（600276）、百濟神州、君實生物、信達生物等都有布局。

隨著競爭者眾多，國內ADC藥物的價格戰(zhàn)也已打響。經(jīng)過今年1月的醫(yī)保談判，目前已經(jīng)有3款ADC藥物納入醫(yī)保，分別是榮昌生物的ADC藥物維迪西妥單抗，羅氏的恩美曲妥珠單抗以及Seagen/武田的維布妥昔單抗。

以首個被納入醫(yī)保的榮昌生物的維迪西妥單抗為例，2021年6月8日，維迪西妥單抗獲批治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者。當年12月，該適應癥被納入2021年醫(yī)保目錄，談判價格從13500元降至3800元，降幅高達71.85%。

此外，3月17日，東曜藥業(yè)對外宣布，終止旗下Her2ADC藥物TAA013的III期臨床試驗。其給出的理由是，HER2陽性乳腺癌ADC市場競爭格局出現(xiàn)了顯著變化，未來TAA013在同類賽道產(chǎn)品的市場銷售情況和潛在商業(yè)價值遠低于早期規(guī)劃的市場預期。

對此，長期關注ADC領域的貝海生物副總經(jīng)理張元曾向記者表示，ADC價格戰(zhàn)打響是必然的。因為無論在哪個行業(yè)，有5、6家同質化企業(yè)時，價格戰(zhàn)必然會打響?！拔沂峭顿Y人背景出身，差不多是從2016年就開始看ADC行業(yè)，挺有感觸。國內大部分公司都在做跟隨，都想去走捷徑，價格戰(zhàn)就是當年同質化競爭的結果?！?/p>

張元表示，一個產(chǎn)品的市場價值其實在立項時就已經(jīng)決定，目前國內大多數(shù)公司都是以跟隨形式在做研發(fā)。面對價格戰(zhàn)，企業(yè)應在基礎科研上進行探索，做跟別人不一樣的產(chǎn)品，才能突出重圍。

以DS-8201的毒素選擇為例，當時很多業(yè)內人士認為ADC的DAR不能超過4，但第一三共經(jīng)過多年研究，用了一個不一樣的毒素，自己獨立設計了linker，同時將載量提升到8，因此誕生了百億美金產(chǎn)品。