999精品,丝袜综合,大陆老熟妇性,中国老女人AV,亚洲精品国产第一区二区三区

今日，由耶魯大學(xué)蛋白降解先驅(qū)Craig M. Crews教授聯(lián)合創(chuàng)建的新銳公司Halda Therapeutics浮出水面，宣布獲得7600萬美元融資，并且將在本周首次公布其主打在研療法的實驗數(shù)據(jù)。這家公司一亮相就獲得多家行業(yè)媒體的關(guān)注，因為它的抗癌策略與眾不同，并不靶向與癌癥發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)的驅(qū)動因子，有望克服多種癌癥耐藥機制，為難治性患者帶來新的治療選擇。

癌癥是世界上導(dǎo)致死亡的主要原因，它之所以難于治療，原因之一是很多療法雖然能夠殺死大部分癌細(xì)胞，讓患者進(jìn)入緩解期，但是殘存的癌細(xì)胞會產(chǎn)生突變，讓療法失效并且卷土重來。復(fù)發(fā)的癌癥對原來有效的療法產(chǎn)生了耐藥性，隨著一次次的復(fù)發(fā)，患者可選擇的治療手段越來越少。如何克服腫瘤的耐藥性是抗癌領(lǐng)域需要解決的重大挑戰(zhàn)之一。

(資料圖)

Crews教授的團(tuán)隊在蛋白降解領(lǐng)域已經(jīng)耕耘了幾十年，試圖利用細(xì)胞內(nèi)天然的“垃圾處理系統(tǒng)”構(gòu)建抗癌療法。在2001年，他和合作伙伴發(fā)表了具有里程碑意義的論文，設(shè)計了一種具有兩種不同功能的分子，一端可以與靶點蛋白結(jié)合，另一端和E3泛素連接酶結(jié)合。這種稱為PROTAC的分子通過讓泛素連接酶與靶點蛋白拉近，給靶點蛋白打上泛素標(biāo)簽，讓它們被細(xì)胞的蛋白酶體系統(tǒng)降解。

2013年，Crews教授聯(lián)合創(chuàng)建了Arvinas公司，加速推進(jìn)了這一技術(shù)的科學(xué)轉(zhuǎn)化。該公司靶向雄激素受體和雌激素受體的蛋白降解劑已經(jīng)獲得臨床概念驗證。如今蛋白降解已經(jīng)成為新藥開發(fā)的重要模式之一，2021-2022年全球至少有26家新銳公司獲得1000萬美元以上的早期融資，推動LYTAC，ATTEC等其它蛋白降解平臺的發(fā)展，它們攻克的疾病方向也從癌癥擴(kuò)展到免疫類疾病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域。

相關(guān)閱讀：盤點26家蛋白降解新銳，它們揭示怎樣的創(chuàng)新趨勢？

在蛋白降解領(lǐng)域獲得成功之后，Crews博士創(chuàng)建的Halda公司想再進(jìn)一步。在接受行業(yè)媒體BioPharma Dive采訪時，他表示現(xiàn)在業(yè)界已經(jīng)意識到PROTAC的潛力，這讓他有機會開放創(chuàng)造力去思考還能做些什么。

包括蛋白降解療法在內(nèi)的多種靶向療法都基于同樣的開發(fā)策略，那就是靶向癌癥的驅(qū)動因子，這些蛋白因為突變或者過度表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖。抑制這些驅(qū)動因子的活性或者將它們降解掉，就能夠殺死癌細(xì)胞。這一策略無疑在癌癥治療方面已經(jīng)取得了巨大的成功，然而它也是促發(fā)癌癥耐藥性的的因素之一。針對這些靶向療法，癌細(xì)胞會通過產(chǎn)生突變或者激活其它信號通路，讓它們不再依賴靶點蛋白的功能，從而產(chǎn)生對靶向療法的耐藥性。

不過雖然已有的靶向療法對這些靶點不再有效，這些靶點蛋白仍然在癌細(xì)胞中高度表達(dá)，比如在產(chǎn)生耐藥性的前列腺癌細(xì)胞中，雄激素受體的水平仍然很高，但是靶向雄激素受體的藥物卻不再起作用，有沒有辦法利用這些在癌細(xì)胞中特異性高表達(dá)的蛋白，開發(fā)出新的抗癌療法？

這正是Halda公司的研發(fā)策略！該公司的在研療法稱為調(diào)節(jié)誘導(dǎo)接近靶向嵌合體（RIPTAC）。它的一端可以與腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)的蛋白相結(jié)合，而另一端與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞生存緊密相關(guān)的蛋白結(jié)合。它們構(gòu)成的三元復(fù)合體會抑制維持細(xì)胞生存蛋白的功能，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。而健康細(xì)胞因為蛋白表達(dá)水平不高，不會被RIPTAC分子殺死。

▲RIPTAC分子的作用機制（圖片來源：參考資料[4]）

今年1月，Crews教授團(tuán)隊在bioRxiv上發(fā)表論文，描述了RIPTAC的概念驗證研究結(jié)果。在這項研究中，科學(xué)家們設(shè)計出一系列的雙功能分子，它們的一端可以與細(xì)胞系中高度表達(dá)的重組蛋白相結(jié)合，另一端可以與不同維持細(xì)胞生存的細(xì)胞內(nèi)蛋白結(jié)合，包括BET，PLK1，CDK等等。實驗結(jié)果顯示，這些分子在高度表達(dá)重組蛋白的細(xì)胞系中顯著抑制細(xì)胞增殖，為RIPTAC分子選擇性殺傷癌細(xì)胞的作用機制提供了概念驗證。

本周，Halda公司將在2023美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會（ASCO-GU）上，公布其靶向雄激素受體的RIPTAC候選療法的最新結(jié)果。新聞稿指出，這款口服療法與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療恩雜魯胺相比，在對恩雜魯胺不敏感的小鼠前列腺癌模型中表現(xiàn)出更強的抗癌活性。

Crews教授表示，Halda公司的RIPTAC治療模式是他實驗室在雙功能性藥物幾十年耕耘的最新進(jìn)展。它有望解決目前大多數(shù)藥物模式依賴腫瘤驅(qū)動蛋白的缺陷?！斑@種治療模式提供了一種口服、特異性、應(yīng)用廣泛的癌細(xì)胞殺傷機制，它有望克服耐藥性，可用于難治性晚期癌癥，并具有在早期癌癥中應(yīng)用的潛力。”

[1] PROTACs to RIPTACs: Arvinas founder snags $76M for next bet, Halda Therapeutics. Retrieved February 14, 2023, from https://endpts.com/protacs-to-riptacs-arvinas-founder-snags-76m-for-next-bet-halda-therapeutics/

[2] Halda Therapeutics unveils its first pipeline data for RIPTAC therapeutics, a new drug modality, at ASCO GU Symposium. Retrieved February 14, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230214005390/en/Halda-Therapeutics-unveils-its-first-pipeline-data-for-RIPTAC%E2%84%A2-therapeutics-a-new-drug-modality-at-ASCO-GU-Symposium

[3] With latest startup, repeat biotech founder Craig Crews tries to ‘hold and kill’ tumors. Retrieved February 14, 2023, from https://www.biopharmadive.com/news/halda-therapeutics-biotech-startup-craig-crews/642551/

[4] Raina et al., (2023). Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras (RIPTACs): a Novel Heterobifunctional Small Molecule Therapeutic Strategy for Killing Cancer Cells Selectively. bioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.01.522436