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導(dǎo)讀

(相關(guān)資料圖)

KRAS G12C抑制劑的競爭已經(jīng)越來越激烈，Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849）領(lǐng)先一步，均已獲得FDA加速批準用于KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC），在其他熱門癌種中的研究進展也是你追我趕，勢頭火熱。前兩天小編剛編譯了12月下旬NEJM在線發(fā)表的KRYSTAL-1研究CRC隊列數(shù)據(jù)，Adagrasib有望率先拿下CRC。不甘示弱的Sotorasib也在NEJM同期發(fā)表CodeBreaK100研究胰腺癌隊列數(shù)據(jù)，搶占新的適應(yīng)癥高地。結(jié)果顯示：Sotorasib單藥用于KRAS G12C突變的經(jīng)治晚期胰腺癌患者，ORR 21%（8/38），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.7個月；中位無進展生存期（PFS）為4.0個月，中位總生存期（OS）為6.9個月。42%的患者報告了任意級別的TRAE，16%的患者發(fā)生≥3級TRAE，Sotorasib在KRAS G12C突變的晚期胰腺癌患者中表現(xiàn)出極具潛力的臨床療效和良好的安全性。

背景

胰腺癌作為公認的“癌王”，其治療一直是臨床的難點。對于晚期的胰腺癌患者而言，聯(lián)合化療方案（如FOLFIRINOX）是臨床標(biāo)準治療，能帶來一定的生存獲益，但許多患者難以耐受。近年來胰腺癌治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出一些新的靶向治療方案，比如PARP抑制劑奧拉帕利（獲批于胚系BRCA1/2突變的患者，約占4-7%），帕博利珠單抗（獲批于MSI-H/dMMR的患者，約占1-2%）以及拉羅替尼或恩曲替尼等（獲批于NTRK融合的患者，發(fā)生率極低）；但仍存在極大未滿足的治療需求。

KRAS是胰腺癌最常見的突變基因，將近90%的胰腺導(dǎo)管腺癌（胰腺癌最常見的組織學(xué)類型）患者攜帶KRAS突變，約1-2%為KRAS G12C突變。Sotorasib是一種小分子抑制劑，可特異性的與KRAS G12C突變蛋白進行不可逆的共價結(jié)合，從而抑制其活性。目前Sotorasib已經(jīng)獲得FDA加速批準用于既往接受過≥1線系統(tǒng)治療的KRAS G12C突變陽性晚期NSCLC患者。本文報道I/II期CodeBreaK 100研究中既往多線治療后的KRAS G12C陽性晚期胰腺癌患者接受Sotorasib治療的療效和安全性數(shù)據(jù)（I期和II期部分合并分析）。

研究設(shè)計

CodeBreaK 100是一項國際、多中心、開放標(biāo)簽、1-2期研究。納入年齡≥18歲；經(jīng)病理學(xué)確診的局晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者；既往接受過≥1線系統(tǒng)治療，KRAS G12C突變陽性，ECOG 0-2（I期部分）或0-1（II期部分）。I期部分患者接受不同劑量的Sotorasib單藥治療，II期部分接受Sotorasib 960 mg/每天治療，直至疾病進展、毒性不可耐受或撤回之情同意。I期部分的主要研究終點為推薦的II期劑量（RP2D），II期部分主要研究終點為中心評估確認的客觀緩解率ORR (RECIST 1.1)。收集患者基線血液樣本進行cfDNA檢測（Guardant360 assay）。

人群基線：截止2021/1/25，總計納入38例KRAS G12C突變的胰腺癌患者，I期部分12例，II期部分26例。所有患者均接受Sotorasib 960mg/天的治療，中位治療持續(xù)時間18周。截止數(shù)據(jù)鎖庫（2021/11/01），36例患者停止了治療。I期和II期部分納入的患者基線特征相似，所有患者均為轉(zhuǎn)移性疾病，82%基線具有肝轉(zhuǎn)移；入組患者既往系統(tǒng)治療中位線數(shù)為2，79%的患者接受過≥2線治療。28例患者具有基線血液檢測數(shù)據(jù)，共突變率較高的基因包括TP53（75%），CDKN2A（18%），BRCA2（18%），SMAD4（11%）。

療效數(shù)據(jù)：38例患者中，8例經(jīng)盲態(tài)獨立中心評估為部分緩解（PR），未觀察到完全緩解（CR）；ORR 21%（95% CI 10-37），總計30例患者（79%）觀察到任意程度的靶病灶腫瘤退縮。在8例PR的患者中，中位至響應(yīng)時間為1.5個月 (range, 1.3 to 5.6)，中位DoR 5.7個月(95% CI, 1.6 to NE)。盲態(tài)獨立中心評估的中位PFS為4.0個月 (95% CI, 2.8 to 5.6)，6個月PFS率31.6% (95% CI, 16.7 to 47.7)。中位隨訪16.8個月，中位OS 6.9個月 (95% CI, 5.0 to 9.1)，12個月OS率19.6% (95% CI, 7.2 to 36.3)。

腫瘤響應(yīng)

PFS & OS

安全性：16例（42%）患者報告了任意級別的TRAE，其中6例（16%）為3級。最常見的3級TRAE為腹瀉和疲勞（各2例患者）。未報道4或5級TRAE。3例（8%）報道治療相關(guān)的嚴重AE，未報道治療相關(guān)死亡事件。5例患者（13%）因TRAE導(dǎo)致Sotorasib減量或治療中斷，未見TRAE導(dǎo)致的停藥事件。

小結(jié)&討論

Sotorasib可特異性的與KRAS G12C突變蛋白開關(guān)II下方的口袋進行不可逆結(jié)合，從而將突變的蛋白鎖定在非活性的GDP結(jié)合構(gòu)象，阻斷其激活。在CodeBreaK 100研究中，Sotorasib單藥用于KRAS G12C突變的經(jīng)治晚期胰腺癌患者表現(xiàn)出有意義的臨床療效和良好的安全性：ORR 21%，DCR 84%，中位PFS 4.0個月，中位OS 6.9個月。這一療效數(shù)據(jù)與目前獲批用于晚期胰腺癌二線治療的聯(lián)合化療方案相當(dāng)，具有極大的應(yīng)用潛力，有待更大規(guī)模臨床研究證實。

本研究中，Sotorasib用于KRAS G12C突變的不同腫瘤表現(xiàn)出療效差異：胰腺癌患者ORR 21%，NSCLC患者ORR 37.1%，而結(jié)直腸癌患者ORR僅9.7%。不同癌種對于KRAS通路抑制劑的響應(yīng)機制尚不明確，有待進一步的腫瘤-細胞生物學(xué)研究揭示。此外，結(jié)直腸癌中的研究結(jié)果顯示，抑制RAS可導(dǎo)致EGFR通路的反饋激活，從而導(dǎo)致KRAS G12C抑制劑敏感性下降；與抗EGFR單抗聯(lián)用可能有助于提升治療效果。在胰腺癌中是否存在類似的反饋激活機制尚不明確。目前，團隊已開展評估Sotorasib聯(lián)合方案的CodeBreaK 101研究（NCT04185883），初步結(jié)果顯示，Sotorasib與抗EGFR單抗聯(lián)合用于CRC患者，ORR可提升至30%-43%；聯(lián)合方案用于胰腺癌的療效還需要進一步分析。

胰腺癌是臨床診療難度最大的癌種之一。在本研究中，Sotorasib單藥用于既往接受過多線治療的KRAS G12C突變陽性晚期胰腺癌取得了令人鼓舞的療效，提示靶向KRAS是晚期胰腺癌治療的可行策略，未來應(yīng)該開發(fā)靶向其他更為常見KRAS變異亞型的藥物，此外，Sotorasib聯(lián)用其他抗腫瘤藥物的研究探索也正在進行中。