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一直以來，創(chuàng)新藥研發(fā)都是“九死一生”的過程。

據全球企業(yè)增長咨詢公司Frost & Sullivan公布的數據顯示，全球新藥研發(fā)過程中，藥物發(fā)現(xiàn)階段的研究成功率為51%，臨床前階段的研究成功率為31.8%。但是一旦進入臨床階段，相關研究成功率就陡降至19.3%。這背后，是臨床前動物實驗的不精準。

每一款新藥背后都是數億元資金的“堆疊”，其中臨床階段研發(fā)投入尤為巨大。市場亟需一批“趁手”的動物試驗模型，產出對新藥臨床試驗具有足夠指導意義的臨床前數據。

現(xiàn)下，即將在科創(chuàng)板上市的藥康生物(股票代碼：688046)正力圖以自主原研的小鼠模型，解決這一問題。

公開信息顯示，藥康生物成立于2017年12月，脫胎于原來的南京大學生物研究院。創(chuàng)始人高翔教授曾任南京大學生物研究院院長，現(xiàn)兼任國家遺傳工程小鼠資源庫主任、國家實驗動物專家委員會委員、國際小鼠表型分析聯(lián)盟指導委員會委員，擁有20余年實驗動物小鼠模型領域研究及管理經驗。

成立僅僅4年，藥康生物就建立起全球最大的小鼠品系庫，數量超過MMRRC、Jackson Lab、EMMA等國際一流小鼠品系資源庫，一舉扭轉這一科研“智能工具”領域進口模型卡脖子的現(xiàn)狀。同時，基于多年的技術實踐，藥康生物也正在打造“真實世界”概念，創(chuàng)制出更加貼近真實世界的小鼠模型，改變現(xiàn)有的臨床前試驗動物模型生態(tài)。

藥康生物各業(yè)務板塊市場地位

還原新藥研發(fā)試驗“真實世界”

“現(xiàn)有小鼠模型的局限性導致了新藥開發(fā)的高失敗率。”華泰證券即在研報中如此分析新藥研發(fā)的癥結。

在華泰證券看來，現(xiàn)有小鼠模型在藥物研發(fā)方面起到重要作用，但當前藥物研發(fā)成功率仍然較低。具體而言，現(xiàn)有小鼠模型大多為近交系背景，品系內部個體之間具有高度一致性和遺傳穩(wěn)定性，雖有助于減少干擾變量，但面臨缺乏遺傳多樣性的問題。

另外，現(xiàn)有模型經過長期人工選擇，與真實世界中小鼠存在差異。因此臨床前有效的藥物在臨床階段很有可能因為缺乏針對多樣性患者的能力而失敗，尤其在針對神經及精神類疾病、心血管疾病、肥胖、糖尿病、NASH等復雜性狀疾病時存在“短板”。

如何開發(fā)一種既存在多樣性，又可以應用于藥物研發(fā)的小鼠？藥康生物認為，問題的答案或在“野生鼠”身上。

一般而言，野生小鼠在自然環(huán)境中生存，積累了大量基因突變，遺傳多樣性遠高于實驗室近交系小鼠，包括單核苷酸多態(tài)性、序列的缺失和重復等，因此成為豐富現(xiàn)有實驗動物基因庫、更好進行疾病機理研究和新藥研發(fā)的重要手段。

在這種背景下，藥康生物啟動了“真實世界小鼠”計劃，以基因修飾的野生型小鼠為核心之一，力圖塑造出能夠還原真實世界情況的小鼠模型，提升研發(fā)成功率，繼而帶來市場需求的跨越式提升。

不過，問題依然存在。野生小鼠具有來源不穩(wěn)定、存在微生物風險以及繁育難度較大等問題，如何對相關小鼠模型進行標準化，滿足新藥研發(fā)對模型的標準化要求，成為“真實世界小鼠”研發(fā)的一大阻礙。

對此，藥康生物選擇通過構建染色體置換系(CSSs)，以野外捕捉的野生小鼠不斷與近交系小鼠交配和篩選，培育出僅有一條染色體與受體近交系不同的新的近交系。公司通過單次Cre/loxp重組實現(xiàn)單條染色體94.1%倒置，長度89.7Mb，系目前有據可查的單次倒置最大長度。

以藥康生物最新發(fā)布的750胖墩鼠(品系全稱：B6-Chr1YP1)為例，該類小鼠常規(guī)飲食(非高脂飲食誘導)8周齡后即表現(xiàn)出自發(fā)肥胖表型，且膽固醇水平顯著升高，瘦素和胰島素也明顯升高，表現(xiàn)出一定程度的瘦素和胰島素抵抗。與現(xiàn)有的疾病模型(DIO、BKS-db、B6-ob)相比更接近人類肥胖病程的發(fā)展，可應用于肥胖、高血脂、脂肪肝等代謝性疾病的研究。

傳統(tǒng)的肥胖模型小鼠常采用基因突變或飲食誘導，這些基因突變在人群中實際上非常罕見，飲食誘導也存在變異性大、誘導時間長的問題?！罢鎸嵤澜缧∈蟆庇媱澲械?50胖墩鼠無需飲食誘導，引入自然突變，為解析新的信號通路和疾病機制提供了新資源，也為臨床前相關藥物評價提供了新的模型選擇，為降低臨床前與臨床藥物測試差異帶來新的契機。

締造小鼠模型行業(yè)新標準

在此次科創(chuàng)板IPO過程中，藥康生物也將打造“真實世界小鼠”計劃提升到了新的戰(zhàn)略高度。上市募集資金中的一部分即將用于“真實世界動物模型研發(fā)及轉化平臺建設項目”，總投資金額超過2.3億元人民幣。

“動物模型是生命科學研究和新藥開發(fā)的‘試管’，根據臨床及實驗需求構建合適的動物模型能夠幫助人們高效開展基礎研究和各類疾病機理分析。”在藥康生物看來，近年來，復雜性狀疾病和共生微生物研究已成為熱門科研方向，這些研究要求動物模型對真實世界具有更高的仿真模擬能力。

按照計劃，藥康生物“真實世界動物模型研發(fā)及轉化平臺建設項目”將不單單包括野生型小鼠，也包括無菌小鼠的研發(fā)、制備和供應，并將制備和供應多種無菌級基因工程小鼠模型，由特定菌群誘導的菌群人源化小鼠、菌群疾病模型和野生型小鼠疾病模型，建立真實世界動物模型資源庫。與此同時，相應的共生微生物研究，及小鼠定制繁育、功能藥效分析技術也在包含在公司的大戰(zhàn)略當中。

能夠快速開啟“真實世界小鼠”計劃，也源于藥康生物多年的積累。

招股書數據顯示，截至2021上半年公司已累計形成約20000種具有自主知識產權的商品化小鼠模型，品系資源數量穩(wěn)居行業(yè)前列，具有核心技術與資源稟賦雙重壁壘。

其中，在基礎科研和藥物研發(fā)最常見的基因敲除小鼠領域，藥康生物就建立了全球最大的基因敲除小鼠品系庫，2019年大規(guī)模開展小鼠編碼基因全敲除計劃，旨在預先構建小鼠所有2萬余個蛋白編碼基因KO和CKO小鼠品系庫。

另外，鑒于人和小鼠的靶基因常存在同源度不高的問題，在新藥研發(fā)過程中也常常需要用到基因人源化小鼠。藥康生物也在過去數年中開發(fā)了大量、完備的免疫檢驗點人源化小鼠品系庫。

“現(xiàn)有小鼠模型因為遺傳背景單一、與真實世界小鼠差距較大等原因，限制了創(chuàng)新藥開發(fā)的效率，而靈長類動物因為倫理問題，不適用于臨床前研究。藥康生物的真實世界小鼠模型有望同時解決這兩個缺陷，解決現(xiàn)有藥物開發(fā)低效率的問題，繼而在藥物研發(fā)全產業(yè)鏈占據絕對優(yōu)勢。”華泰證券即預測稱，“公司(藥康生物)未來有望成為新的行業(yè)標準的制定者。”