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首個(gè)PROTAC分子的論文發(fā)布之后的20年里，這一技術(shù)從學(xué)術(shù)界轉(zhuǎn)化為臨床前和臨床期新藥開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，并且在2019年首次在腫瘤學(xué)領(lǐng)域獲得臨床概念驗(yàn)證，靶向蛋白降解成為新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

在今天的這篇文章里，為綜合分析蛋白降解療法的發(fā)展脈絡(luò)、最新進(jìn)展和未來(lái)的研發(fā)方向，藥明康德（603259）內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將整理2021年至今的全球蛋白降解療法早期融資公司的研發(fā)進(jìn)展，力求窺探未來(lái)的發(fā)展方向。

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【資料圖】

內(nèi)容概要

2021-2022年獲得早期融資的蛋白降解新銳一覽

全球至少26家公司獲1000萬(wàn)美元及以上的早期融資，融資金額總計(jì)13.8億美元

擁有蛋白降解藥物管線(xiàn)的公司12家，開(kāi)發(fā)用于藥物發(fā)現(xiàn)的賦能技術(shù)公司14家

未來(lái)趨勢(shì)窺探

攻克疾病方向不斷向腫瘤學(xué)以外的領(lǐng)域擴(kuò)展：Matchpoint、Odyssey等致力于炎癥、免疫類(lèi)疾??；Avilar、PAQ等針對(duì)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)退行性疾病

關(guān)注平臺(tái)賦能，擴(kuò)大藥物設(shè)計(jì)范圍：超50%的新銳開(kāi)發(fā)分子膠和PROTAC分子的識(shí)別、發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)平臺(tái)；Lycia、Avilar擁有靶向致病性細(xì)胞外蛋白的LYTAC平臺(tái)；PAQ擁有擴(kuò)展自噬作用治療潛力的ATTEC技術(shù)平臺(tái)

多樣化策略解決蛋白降解療法遇到的挑戰(zhàn)：通過(guò)不同療法類(lèi)型，及藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)技術(shù)來(lái)面對(duì)確立適合蛋白降解的靶點(diǎn)類(lèi)型、優(yōu)化結(jié)構(gòu)增強(qiáng)成藥性、發(fā)現(xiàn)新E3連接酶等挑戰(zhàn)

注：本文討論的早期融資的蛋白降解療法滿(mǎn)足以下全部條件：（1）時(shí)間范圍2021/1/1-2022/11/15；（2）融資輪包括B輪及B輪前全部輪次，不包括未知輪；（3）融資金額≥1000萬(wàn)美元；（4）主要業(yè)務(wù)為靶向蛋白降解領(lǐng)域；（5）分析范圍之外的公司未被納入分析中

蛋白降解療法的技術(shù)進(jìn)展

蛋白靶向降解技術(shù)借助蛋白酶體和溶酶體這兩大天然存在于人體內(nèi)的細(xì)胞器對(duì)致病蛋白進(jìn)行精準(zhǔn)降解，其中溶酶體降解途徑又衍生出兩條具有細(xì)微差異的子路徑，目前主流的蛋白降解通路大致分為三類(lèi)：基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、基于內(nèi)體-溶酶體通路和基于自噬-溶酶體通路。

▲蛋白降解的技術(shù)進(jìn)展（圖片來(lái)源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

PROTAC和分子膠是基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白的代表性分子。PROTAC的結(jié)構(gòu)包括E3連接酶配體、目標(biāo)蛋白配體和連接以上兩部分的連接子。PROTAC兩端的配體分別招募并結(jié)合E3連接酶與目標(biāo)蛋白，泛素在E1、E2、E3酶的級(jí)聯(lián)催化下結(jié)合到底物蛋白上，從而誘導(dǎo)蛋白酶體識(shí)別并降解泛素化的目標(biāo)蛋白。

分子膠的作用機(jī)制是與E3連接酶結(jié)合，從而改變E3連接酶的結(jié)合特征，讓它們可以與新的靶點(diǎn)結(jié)合。單個(gè)蛋白質(zhì)可能沒(méi)有足夠的結(jié)合位點(diǎn)，分子膠可以創(chuàng)造結(jié)合口袋讓目標(biāo)蛋白與E3泛素連接酶緊密結(jié)合。

溶酶體作為細(xì)胞內(nèi)承擔(dān)生物大分子消化分解功能的重要場(chǎng)所，通過(guò)內(nèi)吞、吞噬和自噬作用實(shí)現(xiàn)蛋白降解。相較于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，溶酶體介導(dǎo)的蛋白降解不僅針對(duì)胞內(nèi)蛋白，還可以降解蛋白聚集體、細(xì)胞外蛋白等，LYTAC、AUTAC、ATTEC等新興技術(shù)都?xì)w屬此類(lèi)途徑，拓寬了蛋白降解的應(yīng)用領(lǐng)域。

LYTAC降解蛋白的技術(shù)原理是這種分子一端能夠與細(xì)胞外蛋白結(jié)合，另一端與CI-M6PR等受體結(jié)合，該三聯(lián)復(fù)合體被細(xì)胞膜吞噬后包裹在囊泡中繼而被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w處降解。

ATTEC可以與溶酶體-自噬過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白LC3結(jié)合，脂化后的LC3聚合擴(kuò)增為膜結(jié)構(gòu)，負(fù)載致病靶蛋白形成完整的自噬小體，被遞送到溶酶體內(nèi)降解。

此外，還有AUTAC、AUTOTAC、PhosTACs等新銳技術(shù)層出不窮，從擴(kuò)展靶向蛋白降解適用范圍、精準(zhǔn)調(diào)控蛋白功能的方向驅(qū)動(dòng)靶向蛋白降解的良性發(fā)展，Nature Reviews Drug Discovery的一篇綜述文章理性藥物設(shè)計(jì)的下一站，超越PROTAC詳細(xì)闡述了這些引領(lǐng)蛋白降解未來(lái)風(fēng)向技術(shù)的原理和使用場(chǎng)景，此處不再贅述。

▲不同蛋白降解的技術(shù)對(duì)比（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

早期融資全景

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)對(duì)在2021/1/1-2022/11/15區(qū)間內(nèi)蛋白降解領(lǐng)域的早期投融資情況進(jìn)行了追蹤和分析。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在這一時(shí)間段超30家公司獲得1000萬(wàn)美元以上的B輪及B輪前輪次融資，其中26家公司公布了29起融資事件確切的融資數(shù)額，總計(jì)達(dá)到13.8億美元。

獲得融資的公司根據(jù)業(yè)務(wù)性質(zhì)大致可被劃分為兩大類(lèi)：一類(lèi)公司側(cè)重開(kāi)發(fā)蛋白降解藥物（12家），另一類(lèi)公司側(cè)重開(kāi)發(fā)用于藥物發(fā)現(xiàn)的賦能技術(shù)（14家）（這里定義官網(wǎng)顯示相關(guān)蛋白降解管線(xiàn)的公司稱(chēng)為蛋白降解藥物開(kāi)發(fā)公司，官網(wǎng)顯示助力蛋白降解療法研發(fā)的平臺(tái)而暫未披露蛋白降解療法研發(fā)管線(xiàn)的公司稱(chēng)為賦能技術(shù)公司）。按照融資金額統(tǒng)計(jì)，賦能技術(shù)公司的融資總額以22%的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)先藥物開(kāi)發(fā)公司。

▲藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

藥物開(kāi)發(fā)公司中，目前斬獲融資的公司技術(shù)路徑以分子膠、PROTAC和其他蛋白降解療法為主，金額分別占比33%、30%和37%。賦能技術(shù)公司的技術(shù)分布格局則更加豐富，ATTEC、LYTEC等新銳技術(shù)開(kāi)始嶄露頭角，PROTAC的融資金額比例有所下降，開(kāi)發(fā)不同蛋白降解技術(shù)平臺(tái)的公司按融資總額降序排列依次是：分子膠、LYTAC、PROTAC、ATTEC、其他（注：其他是指PROTAC、分子膠、ATTEC、AUTAC、LYTEC以外的蛋白降解療法，未披露蛋白降解療法類(lèi)型的公司未納入統(tǒng)計(jì)）。

賦能技術(shù)公司著力打造前沿技術(shù)平臺(tái)，聚焦于發(fā)展?jié)摿薮蟮目瞻准夹g(shù)領(lǐng)域；藥物開(kāi)發(fā)公司傾向于投入更多資源開(kāi)發(fā)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證、相對(duì)成熟的技術(shù)，然后在此基礎(chǔ)上選擇靶標(biāo)、搭建藥物管線(xiàn)逐步發(fā)展。

▲藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

未來(lái)趨勢(shì)窺探

1

攻克疾病方向不斷向腫瘤學(xué)以外的領(lǐng)域擴(kuò)展

目前已經(jīng)獲批的蛋白降解藥物（度胺類(lèi)藥物）和大多數(shù)新開(kāi)發(fā)的臨床期PROTAC分子和分子膠用于治療不同類(lèi)型的癌癥。通過(guò)對(duì)早期融資階段的蛋白降解療法研發(fā)公司覆蓋的疾病種類(lèi)進(jìn)行分析，攻克的疾病方向依舊主要集中在腫瘤，包括血液腫瘤和實(shí)體瘤。但是，靶向蛋白降解的范圍也正在向腫瘤學(xué)以外的領(lǐng)域擴(kuò)展。

多個(gè)研發(fā)PROTAC分子和分子膠的公司如Matchpoint Therapeutics、Odyssey Therapeutics致力于通過(guò)共價(jià)化合物發(fā)現(xiàn)賦能平臺(tái)解決炎癥、免疫類(lèi)疾病；今年6月13日，康樸生物醫(yī)藥的分子膠KPG-818治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）2a期臨床試驗(yàn)在美國(guó)完成首例患者給藥。

Avilar Therapeutics開(kāi)發(fā)的ATAC平臺(tái)（基于LYTAC技術(shù)）和PAQ Therapeutics開(kāi)發(fā)的ATTEC平臺(tái)主要針對(duì)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)退行性疾病，未來(lái)這些疾病患者有望從蛋白降解療法中獲益。

▲早期融資蛋白降解療法公司攻克疾病方向（圖片來(lái)源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

2

關(guān)注平臺(tái)賦能，擴(kuò)大藥物設(shè)計(jì)范圍

歷史上，新藥開(kāi)發(fā)的過(guò)程可以分為三個(gè)階段，依靠不知道確切活性分子的天然產(chǎn)物，知道確切的分子信息但是不知道具體的作用機(jī)制，以及理性藥物設(shè)計(jì)。蛋白降解療法作為理性藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)代表，為靶向難于成藥靶點(diǎn)打開(kāi)新的大門(mén)，而藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程本身也可以使用新的策略。早期投資也正流向偏向“平臺(tái)型”或“發(fā)現(xiàn)引擎”賦能的蛋白降解療法研發(fā)公司，這些技術(shù)平臺(tái)可能更好地模擬生物系統(tǒng)，提高研發(fā)速度和規(guī)模，讓對(duì)化學(xué)空間的探索更為有效和廣泛。

▲部分開(kāi)發(fā)平臺(tái)技術(shù)的蛋白降解新銳公司（圖片來(lái)源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

14家“平臺(tái)型”或“發(fā)現(xiàn)引擎”賦能的蛋白降解療法研發(fā)公司中，超過(guò)一半致力于分子膠和PROTAC分子的識(shí)別、發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)。例如，Triana Biomedicines致力于開(kāi)發(fā)基于E3連接酶的分子膠，通過(guò)靶向蛋白降解治療尚未披露的適應(yīng)癥。該公司的藥物發(fā)現(xiàn)引擎能夠搜索600種不同的E3連接酶，根據(jù)適應(yīng)癥和靶點(diǎn)挑選最佳E3連接酶進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。

Lycia Therapeutics和Avilar Therapeutics擁有靶向致病性細(xì)胞外蛋白的LYTAC技術(shù)平臺(tái)。Lycia Therapeutics開(kāi)發(fā)LYTAC來(lái)靶向未開(kāi)發(fā)的細(xì)胞外蛋白質(zhì)組，包括細(xì)胞表面受體和分泌出的蛋白，并與禮來(lái)達(dá)成戰(zhàn)略合作，將利用Lycia的LYTAC平臺(tái)為多達(dá)五個(gè)靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新型降解療法。Avilar Therapeutics開(kāi)發(fā)的ATAC旨在靶向致病的細(xì)胞外蛋白，利用肝臟細(xì)胞表面表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），這種受體可以介導(dǎo)細(xì)胞外蛋白進(jìn)入肝細(xì)胞，并且被溶酶體降解。

PAQ Therapeutics公司的核心技術(shù)ATTEC源于復(fù)旦大學(xué)魯伯塤教授課題組的突破性研究，并于2019年在《自然》上發(fā)表。它一方面可以與自噬體中稱(chēng)為L(zhǎng)C3的蛋白結(jié)合，另一方面可以與出現(xiàn)突變的亨廷頓蛋白（mHTT）結(jié)合，有潛力能夠有選擇性地催化加速自噬依賴(lài)性降解而清除多種致病底物，包括蛋白質(zhì)和非蛋白質(zhì)，如聚合物、線(xiàn)粒體、脂質(zhì)和病原體等。

3

使用多種策略克服蛋白降解的挑戰(zhàn)

當(dāng)前，蛋白降解療法的研發(fā)面臨多重挑戰(zhàn)。第一波臨床期蛋白降解藥物的靶點(diǎn)為已經(jīng)獲得臨床驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)，比如Arvinas公司選擇的雄激素和雌激素受體。蛋白降解療法真正的潛力在于觸達(dá)目前治療模式難于成藥或不可成藥的靶點(diǎn)，目前還處于探索階段。明白哪些靶點(diǎn)是蛋白降解療法的理想靶點(diǎn)，是主要需要解決的挑戰(zhàn)方向之一。

格博生物搭建了分子膠及新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)，該平臺(tái)針對(duì)多種“不可成藥”的致病蛋白靶點(diǎn)，通過(guò)高通量篩選，結(jié)合多組學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)，并利用機(jī)器學(xué)習(xí)與降解單元預(yù)測(cè)等理性設(shè)計(jì)工具，提高了分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)成功率和優(yōu)化效率。Dunad Therapeutics獨(dú)特的小分子平臺(tái)可通過(guò)利用單價(jià)小分子對(duì)靶標(biāo)進(jìn)行直接修飾，以誘導(dǎo)靶向通常不可成藥的降解致病蛋白，具有出色的選擇性，有潛力開(kāi)發(fā)出口服生物可利用的和中樞神經(jīng)系統(tǒng)可利用的降解療法，并擴(kuò)展蛋白降解靶標(biāo)的前沿領(lǐng)域。

由于PROTAC分子的三組份嵌合體結(jié)構(gòu)而使得分子量較大，導(dǎo)致研發(fā)大多PROTAC分子面臨藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征、溶解性和細(xì)胞滲透性不高，口服生物利用度低等成藥性挑戰(zhàn)。

許多疾病相關(guān)蛋白攜帶常規(guī)小分子藥物無(wú)法靶向的內(nèi)在無(wú)序區(qū)域，然而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾千種具有這類(lèi)內(nèi)在無(wú)序區(qū)域的蛋白質(zhì)能夠與稱(chēng)為14-3-3的銜接蛋白產(chǎn)生相互作用。在與無(wú)序蛋白區(qū)域結(jié)合時(shí)，14-3-3蛋白可以誘導(dǎo)與它結(jié)合的無(wú)序蛋白形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，賦予它們成藥性。Ambagon Therapeutics應(yīng)用對(duì)14-3-3蛋白的深入了解和一套專(zhuān)有的藥物發(fā)現(xiàn)工具，來(lái)創(chuàng)建穩(wěn)定14-3-3和互作蛋白形成的復(fù)合體結(jié)構(gòu)的分子膠。

同時(shí)，雖然基于募集CRBN和VHL連接酶的PROTAC分子設(shè)計(jì)已經(jīng)日漸成熟，它們的臨床前和臨床期開(kāi)發(fā)仍然面對(duì)多重挑戰(zhàn)，靶向蛋白降解的潛力讓學(xué)術(shù)界和醫(yī)藥界都在探索新的E3連接酶。

Pin Therapeutics通過(guò)分析，從總共約600個(gè)E3連接酶中選擇了約30種適合藥物開(kāi)發(fā)的E3連接酶，并建立了一個(gè)平臺(tái)技術(shù)，可以在短時(shí)間內(nèi)有效地識(shí)別具有改善藥物特性的E3連接酶。Triana Biomedicines的藥物發(fā)現(xiàn)引擎能夠搜索600種不同的E3連接酶，根據(jù)適應(yīng)癥和靶點(diǎn)挑選最佳E3連接酶進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。

▲新銳公司使用多樣化策略解決挑戰(zhàn)（圖片來(lái)源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

2021-2022年獲得早期融資的這些公司都在使用創(chuàng)新手段，通過(guò)不同的療法類(lèi)型，以及藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)技術(shù)來(lái)解決這些挑戰(zhàn)。

總結(jié)而言，蛋白降解療法依然是新興的年輕領(lǐng)域，目前已取得許多進(jìn)展，可謂蓄勢(shì)待發(fā)。希望未來(lái)蛋白降解療法為廣泛疾病患者提供更多創(chuàng)新治療選擇。