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“發(fā)作性呼吸困難，發(fā)作之間有健康的呼吸間隔?！边@是19世紀(jì)醫(yī)生對(duì)哮喘的定義，隨著生物科學(xué)的發(fā)展，醫(yī)生對(duì)哮喘的認(rèn)知也從臨床表象到生物分子層面，治療方式也從依賴支氣管擴(kuò)張劑走到如今精準(zhǔn)靶向的時(shí)代。

(資料圖)

哮喘是一種高度異質(zhì)性的疾?。ó愘|(zhì)性疾病是指由于病因不明，組織結(jié)構(gòu)或細(xì)胞特征異于正常人，且有可能發(fā)展為某種疾病的一類疾病。根據(jù)病因可分為感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病等。）同時(shí)，雖然大部分哮喘通過(guò)合理的治療得到有效控制，但仍有一部分哮喘治療卻難以達(dá)到良好控制的狀態(tài)。根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）定義，重度哮喘指在過(guò)去的一年中，需要使用GINA建議的第4級(jí)或第5級(jí)哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制”哮喘。在我國(guó)4570萬(wàn)哮喘患者中，約7%為重度哮喘患者。重度哮喘人群龐大、疾病負(fù)擔(dān)非常嚴(yán)重。據(jù)全國(guó)哮喘研究協(xié)作組報(bào)道，2013—2014年間哮喘患者急性發(fā)作住院治療的直接費(fèi)用（每人每次）達(dá)11,603元人民幣。

2022年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）曾發(fā)表綜述總結(jié)了生物療法在兒童和成人重癥哮喘治療中的作用機(jī)制、療效和安全性，下圖與下表中為該綜述中所涉及的靶點(diǎn)與目前在美獲批的治療哮喘的生物制劑：

圖1. 重癥哮喘的氣道炎癥和生物療法靶點(diǎn)

表1. 美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療重癥哮喘的生物制劑

目前的研究顯示，多種炎癥途徑參與了哮喘的發(fā)病過(guò)程。其中，2型炎癥驅(qū)動(dòng)的哮喘其典型特征是2型炎性生物標(biāo)志物水平升高，包括2型細(xì)胞因子（白介素-4、白介素-5和白介素-13）、嗜酸性粒細(xì)胞、血清IgE和呼出氣一氧化氮（FeNO）。

與抗2型細(xì)胞因子的特異性抗體相比，靶向上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子的生物制劑可抑制炎癥級(jí)聯(lián)的上游，因此其可在更廣泛患者人群中改善哮喘結(jié)局。

胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）是與哮喘發(fā)病有關(guān)的上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子，可以驅(qū)動(dòng)下游T2細(xì)胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5和IL-13，也能激活參與非T2驅(qū)動(dòng)炎癥的多種類型細(xì)胞。TSLP方向的治療適用于廣泛的重度不受控哮喘患者，不論患者表型或T2生物標(biāo)志物狀，因而不再受表型的限制，適應(yīng)癥更廣。也就是說(shuō)：不論其疾病的炎癥原因是什么，許多嚴(yán)重哮喘患者有機(jī)會(huì)接受治療。

圖2 TSLP在幾種哮喘表型中的作用機(jī)制

我們之前介紹過(guò)的首款在美獲批的TSLP靶向藥物Tezepelumab是一種可以阻斷TSLP的人源性單克隆抗體，可與TSLP特異性結(jié)合并阻斷其與受體的相互作用，進(jìn)而防止哮喘惡化并控制哮喘。

在全球醫(yī)藥健康領(lǐng)域行業(yè)咨詢及市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma發(fā)布的2022年度最值得期待的TOP10上市新藥榜單（《Evaluate Vantage 2022 Preview》中Tezspire（Tezepelumab）位居榜單第6位，預(yù)期其銷售額將在2026年達(dá)到20億美元。

圖3 Evaluate Vantage 2022 Preview榜單

舒泰神（300204）的STSA-1201皮下注射液是一種靶向人TSLP的全人源單克隆抗體，通過(guò)特異性結(jié)合并阻斷TSLP與其受體的結(jié)合，從而阻斷其生物學(xué)功能，如樹突細(xì)胞的激活、Th2細(xì)胞因子和趨化因子的釋放、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和IgE的產(chǎn)生，以及氣道高反應(yīng)等，從而達(dá)到治療哮喘的目的。

目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)自主研發(fā)TSLP靶點(diǎn)藥物上市，值得期待的是，我國(guó)藥企正在積極布局TSLP靶向藥領(lǐng)域，期待國(guó)產(chǎn)TSLP靶向藥可以早日為廣大哮喘患者帶來(lái)新的治療希望。