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北京時間2023年6月11日，由美中抗癌協(xié)會（USCACA）與中國抗癌協(xié)會腫瘤標志專業(yè)委員會聯(lián)合主辦的“攜手抗癌丨Anti-cancer Together (ACT) online forum of special topics系列線上活動”第九期精彩來襲！

【資料圖】

本次第九期活動特別邀請華中科技大學同濟醫(yī)學院黃亞非教授擔任會議主持，羅格斯大學（Rutgers University）劉東方教授受邀進行了“NK細胞在腫瘤免疫治療中的應用與進展”的主題報告?，F(xiàn)整理會議報告與討論精要，以饗讀者。

主題報告

NK細胞在腫瘤免疫治療中的應用與進展

01

NK細胞基本免疫生物學

自然殺傷(NK)細胞來源于骨髓淋巴樣干細胞，是與T細胞、B細胞并存的一類重要的白細胞。NK細胞是如何被發(fā)現(xiàn)的？在1975年來自歐美的免疫學家分別獨立發(fā)現(xiàn)了NK細胞，他們是瑞典的Kiessling教授和美國國立衛(wèi)生研究院國立癌癥研究所的Herberman教授，開啟了針對NK細胞探索的時代。

對于NK細胞基本免疫生物學，劉東方教授在報告中將其概括為以下三大關鍵詞：一個假說、兩大受體、三大功能。

一個假說

“丟失自我（missing-self）這一假說是1986年由Klas Karre提出，該假說認為NK細胞一般不對正常組織發(fā)起攻擊，是由于自身MHCI類分子在體內絕大多數(shù)細胞中表達，而正常組織和NK細胞之間有受體相互識別，只要識別成功，正常組織就處于安全狀態(tài)，不會被攻擊和殺傷；但當機體處于病毒感染、腫瘤發(fā)生等病態(tài)情況下，正常的受體被丟失以后，就丟掉了重要的標識，在NK細胞眼里，就成為了一個不正常的細胞，就會發(fā)起攻擊。這也就為NK細胞如何識別“自己”、排除“異己”作出了解釋。

兩大受體

NK 細胞表達兩類受體：一類是激發(fā)NK細胞殺傷作用的受體稱為殺傷細胞活化受體（KAR）；另一類是抑制NK細胞殺傷作用的受體稱為殺傷細胞抑制受體（KIR）。通過正向和負向兩大信號通路是否占主導作用以決定NK細胞是否發(fā)揮殺傷活性，從而使得自身組織細胞不被破壞或導致病毒感染細胞和腫瘤細胞壞死或凋亡。

三大功能

NK細胞主要通過三種途徑殺傷靶細胞：

第一，NK細胞的細胞毒性cytotoxicity。其可釋放殺傷活性介質，比如穿孔素和絲氨酸酯酶（即顆粒酶），直接殺傷細胞；第二，NK細胞同時還可以分泌一些細胞因子和趨化因子，例如IFN-γ等，從而喚起其他的免疫學反應；第三，NK細胞還能夠與腫瘤細胞表面的抗體相結合，建立適應性免疫系統(tǒng)。

以上三個主要功能具有兩方面的共同點，就是細胞自然殺傷（Natural Cytotoxicity）和抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。

02

NK細胞臨床應用的經驗分享

在這一環(huán)節(jié)的報告中，劉東方教授著重分享了其團隊圍繞NK細胞臨床應用展開的多方面探索與收獲。

免疫突觸質量預測免疫治療的療效

縱觀當前CAR-T和CAR-NK治療的發(fā)展，已有成功療法獲批用于腫瘤患者的臨床實踐，并且CAR-T產品與治療患者的規(guī)模都將會逐年上升。不過在其中我們也觀察到面臨一定程度的挑戰(zhàn)，例如10%~36%接受了CAR-T治療后無效，甚至60%的患者沒有持續(xù)緩解。因此，“如何能夠在面臨多樣的CAR-T產品與巨大的患者需求時，臨床醫(yī)生能夠選出最合適的CAR-T用于最合適的患者？”這樣的問題就擺到了我們面前。

為此，劉東方教授團隊于2018年首先提出了“免疫突觸質量”的概念，隨后開展了大量的研究驗證免疫突觸質量與臨床免疫治療療效的相關性。

當然，有了這樣的伴隨診斷工具，就能夠讓腫瘤醫(yī)生更好地將合適的治療方案用于合適的患者。劉東方教授也在報告中列舉了免疫突觸質量的臨床應用場景。

場景一

通過免疫突觸質量評分，篩選出用于CAR構建體的最佳抗體，以供未來臨床試驗與臨床實踐應用。

場景二

篩選出最好的CAR產品與生產流程，從而更好地指導臨床實踐中治療藥物與治療方案的優(yōu)化選擇。

場景三

對臨床醫(yī)生來講，能夠將對CAR-T治療有效或無效的患者篩選出來，并預測治療毒性，從而避免讓患者接受無效治療、節(jié)省治療費用。

場景四

還有一種場景就是針對一例患者來講，在其疾病發(fā)展過程當中評估其治療的效果，來指導下一步用藥方案的制定。

CAR-NK擴增

劉教授團隊針對NK細胞和CAR-NK擴增方面也展開了探索。通過創(chuàng)新地使用轉基因221-mlL-21飼養(yǎng)細胞擴增系統(tǒng)進行擴增，由此，生產了很多純度較高CD19-CAR-NK細胞。后續(xù)，團隊還將制備好的CD19-CAR-NK細胞用于動物實驗，顯示能夠較既往常用的CAR-NK細胞效果更好，相信這也將極大地支持NK免疫療法的臨床應用。

將CD147-CAR-NK用于實體瘤

此外，針對當前肝細胞癌免疫治療有效率仍不高、很多肝癌患者仍缺乏有效治療藥物的局面，團隊開發(fā)了CD147-CAR-NK用于肝細胞癌治療并通過一些動物實驗加以驗證，從體內與體外試驗的不同角度來證實該類治療的有效性與安全性。

討論環(huán)節(jié)

在本次會議的討論環(huán)節(jié)，華中科技大學同濟醫(yī)學院的黃亞非教授高度評價了劉東方教授的報告內容，稱贊了劉東方教授從NK細胞的生物學和免疫突觸展開，延伸到CAR-T和CAR-NK的臨床應用，為參會同道帶來了一場清晰、詳實的專題演講。

隨后，黃亞非教授與劉東方教授首先就研究中選用的NK細胞來源問題展開了討論。劉東方教授表示目前試驗中常用的NK細胞主要來自外周血、臍血或誘導多能干（IPS）細胞。這幾種方式各有優(yōu)缺點。相比于在實驗室中人工誘導得到的IPS細胞，劉東方教授團隊更偏向于選擇自然來源，即人體外周血和臍血。因為在這兩種來源中有足夠的NK細胞，同時也有相應的技術可以滿足試驗需要的數(shù)量。

隨后美國俄亥俄州立大學醫(yī)學院劉學鋒教授提出了在NK細胞擴增的過程中，如何評估NK細胞是否有功能的問題。劉東方教授回答道，與T細胞類似，NK細胞同樣存在“耗竭（Exhausted）”狀態(tài)。研究團隊使用了221細胞系來評估NK細胞的功能。不同于K562細胞系完全缺失MHC-1表達的特點，221細胞系存在MHC-1低表達，更接近與真實腫瘤細胞的情況。MHC-1可以與抑制性受體結合，抑制并損害NK細胞的功能，因而使用221細胞系來評估NK細胞的功能也更為有效。國際上多家試驗機構都對此評估方法表示了肯定。

美國埃默里大學醫(yī)學院和癌癥中心的孫士勇教授詢問了腫瘤細胞是如何逃逸NK細胞殺傷的問題。劉東方教授解釋道腫瘤細胞主要是通過三種方式逃避NK細胞殺傷作用的。一是減少與NK細胞激活相關的受體表達，如NKG2D受體等，如此可以降低NK細胞激活程度，減弱對腫瘤細胞的殺傷作用。二是腫瘤細胞可以分泌免疫抑制因子，如TGF-β等，這些細胞因子可以抑制NK細胞活性，從而削弱免疫應答。三是腫瘤細胞可以表達抑制性受體，發(fā)送抑制信號，從而減弱NK細胞的殺傷能力。孫士勇教授繼續(xù)提問了是否存在可以增強NK細胞殺傷作用的方式。劉東方教授表示就像可以使用小分子藥物增強T細胞的殺傷作用一樣，使用藥物增強NK細胞殺傷力是可行的方向，同時也是目前研究的熱點，并表達了對未來該方向研究的期待。

除了上述問題，劉東方教授還與東南大學附屬中大醫(yī)院的陳寶安教授以及線上同道一起就CAR-NK的人體試驗、NK細胞外囊泡與免疫逃逸的聯(lián)系以及NK細胞對病毒感染相關瘤種的應用情況等問題展開了熱烈討論。相信這些討論內容一定會為廣大同道帶來啟發(fā)和收獲。