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記者魏笑深圳報(bào)道

近日，國(guó)產(chǎn)第四款新冠口服藥獲批上市。據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局消息，廣東眾生藥業(yè)（002317）宣布其控股子公司眾生睿創(chuàng)口服抗新型冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑來瑞特韋片(商品名：樂睿靈，研發(fā)代號(hào)：RAY1216)獲附條件批準(zhǔn)上市。

據(jù)悉，來瑞特韋片為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染(COVID-19)的成年患者。值得注意的是，此前國(guó)內(nèi)已獲批的3CL靶點(diǎn)小分子新冠藥均需要聯(lián)合利托那韋進(jìn)行用藥，而來瑞特韋片是首個(gè)單藥，不需要和其它藥物聯(lián)用。

(資料圖)

至此，國(guó)內(nèi)獲批上市的新冠小分子口服藥已增至6款，包括輝瑞Paxlovid(奈瑪特韋片/利托那韋片)和默沙東Molnupiravir(莫諾拉韋膠囊)2款進(jìn)口藥物，以及真實(shí)生物的阿茲夫定、君實(shí)生物的民得維、先聲藥業(yè)的先諾欣以及此次獲批的樂睿靈4款國(guó)產(chǎn)藥物。

3月28日，國(guó)家醫(yī)保局發(fā)布《關(guān)于完善新冠治療藥品價(jià)格形成機(jī)制實(shí)施分類管理的通知》，眾生睿創(chuàng)的新冠口服藥價(jià)格也浮出水面，來瑞特韋(樂睿靈)首發(fā)定價(jià)628元/盒。

此外，近日先聲藥業(yè)和君實(shí)生物也宣布對(duì)新冠藥價(jià)格進(jìn)行調(diào)整。先聲藥業(yè)決定自4月1日起，將首款國(guó)產(chǎn)3CL靶點(diǎn)抗新冠病毒藥物先諾欣，掛網(wǎng)價(jià)格自750元/盒下調(diào)為630元/盒；君實(shí)生物決定將民得維價(jià)格由795元/盒調(diào)整為630元/盒，將于4月1日起正式執(zhí)行。

隨著新冠疫情基本結(jié)束，新冠口服藥密集上市，產(chǎn)品未來是否還有生存空間？眾生睿創(chuàng)聯(lián)合創(chuàng)始人、總裁陳小新向記者表示，選擇布局新冠藥物領(lǐng)域的決策過程充滿了挑戰(zhàn)，但我們基于自身判斷，認(rèn)為新冠病毒可能和流感病毒一樣與人類長(zhǎng)期共存，且企業(yè)有呼吸系統(tǒng)創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，因此決定布局。首個(gè)3CL靶點(diǎn)單藥

那么，在已獲批上市的6款新冠口服藥中來瑞特韋片有何不同？

陳小新向記者介紹，其第一大特點(diǎn)是以3CL蛋白酶為靶點(diǎn)，對(duì)比RdRp抑制劑的高度保守，3CL蛋白酶抑制劑可更加精準(zhǔn)。

與輝瑞新冠口服藥Paxlovid相同，其通過作用于新冠病毒的3CL蛋白酶，抑制病毒多聚前體蛋白的切割，進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制。作為病毒復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶，3CL蛋白酶序列具有高度保守性且沒有人類同源物，因此成為全球新冠口服藥研發(fā)熱門靶點(diǎn)。

據(jù)悉，該新冠藥對(duì)野生株、阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎(包括BA.5、BF.7)等多種毒株有效，展現(xiàn)了廣譜抗新冠病毒能力。

眾生藥業(yè)強(qiáng)調(diào)，其抗病毒活性與輝瑞Paxlovid的主要成分奈瑪特韋(PF-07321332)相當(dāng)。臨床效果方面，去年11月，來瑞特韋片治療輕型和普通型新冠病毒感染患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究完成首例受試者入組和給藥，實(shí)際完成隨機(jī)入組1359例。

從研究結(jié)果來看，來瑞特韋片療效可觀，較安慰劑組顯著縮短11項(xiàng)癥狀至持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間，快速、顯著降低新冠病毒患者的病毒載量。同時(shí)，試驗(yàn)組在不同時(shí)間點(diǎn)的11項(xiàng)癥狀至持續(xù)臨床恢復(fù)的受試者比例、病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間及不同時(shí)間點(diǎn)病毒轉(zhuǎn)陰的受試者比例等方面也較安慰劑組顯示出一致的療效。此外，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，安全性良好。

華鑫證券研報(bào)曾表示，在前期的劑量探索性研究中，來瑞特韋在相同給藥劑量下的峰濃度或暴露量為同等劑量的輝瑞PF-07321332(Paxlovid復(fù)方組分之一)的2-3倍。

第二個(gè)優(yōu)勢(shì)是產(chǎn)品為單藥。值得注意的是，目前國(guó)內(nèi)已獲批的3CL小分子新冠藥除來瑞特韋片以外，均需要聯(lián)合利托那韋進(jìn)行用藥。以Paxlovid為例，其由奈瑪特韋和利托那韋組合包裝。

陳小新介紹，奈瑪特韋通過阻斷3CL蛋白酶抑制新冠病毒蛋白的復(fù)制；利托那韋是人類免疫缺陷病毒1型蛋白酶抑制藥，也用在抗艾滋病毒的藥物里，在這個(gè)組合包裝中主要用于延緩CYP3A4對(duì)奈瑪特韋的代謝，維持奈瑪特韋體內(nèi)有效血藥濃度。

但利托那韋抑制CYP3A4等代謝酶后，可能對(duì)有基礎(chǔ)疾病的老人有副作用，尤其是有高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗塞、慢性腎病、慢性阻塞性肺病等患者，其日常用藥多與利托那韋存在相互作用，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此外，利托那韋是通過肝臟代謝，肝功能不全的患者不能使用該藥物。

陳小新強(qiáng)調(diào)，來瑞特韋片不需要聯(lián)合利托那韋，安全性更高，適用癥更廣，單藥治療即可顯著縮短新冠感染患者的臨床恢復(fù)時(shí)間，顯著降低病毒載量；可避免聯(lián)合利托那韋用藥可能產(chǎn)生的臨床限制和安全性風(fēng)險(xiǎn)，為老年及合并基礎(chǔ)疾病等不能使用或限制使用利托那韋的新冠病毒感染患者提供選擇。首發(fā)定價(jià)出爐

Paxlovid曾一藥難求，價(jià)格飛漲。隨著眾生藥業(yè)等國(guó)產(chǎn)新冠藥的加速入場(chǎng)，無藥可買、天價(jià)藥也將成為歷史。

在售價(jià)方面，據(jù)最新消息，來瑞特韋(樂睿靈)首發(fā)定價(jià)628元/盒。此前，先聲藥業(yè)的先諾欣價(jià)格為750元/盒，君實(shí)生物民得維的價(jià)格是795元/盒(36片/瓶，1瓶/盒)。

在生產(chǎn)方面，陳小新介紹，該新冠藥制劑是委托眾生藥業(yè)全資子公司華南藥業(yè)生產(chǎn)，原料藥是委托眾生藥業(yè)全資子公司廣東先強(qiáng)生產(chǎn)，因此眾生藥業(yè)具備來瑞特韋原料藥+制劑一體化生產(chǎn)能力，以及未來商業(yè)化渠道，可形成閉環(huán)，最高能生產(chǎn)5,000萬人份。

一般創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市需耗費(fèi)多年，而來瑞特韋從2022年5月臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)受理到2023年3月成功獲批上市僅歷時(shí)不到1年，遠(yuǎn)低于創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域常規(guī)水平的研發(fā)周期。

對(duì)此，陳小新介紹，國(guó)內(nèi)大部分公司無法承擔(dān)first in class靶點(diǎn)研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。所以我們基于公司的戰(zhàn)略考量，選擇做fast follow，核心是一定要快。因此，對(duì)團(tuán)隊(duì)執(zhí)行力要求很高。

“為推進(jìn)新冠藥物管線，我們公司2022年、2023年兩個(gè)春節(jié)都沒休息。臨床前研究通常需要12個(gè)月，但我們不到5個(gè)月就完成了；臨床一期、二期、三期均花了不到3個(gè)月的時(shí)間。”

值得注意的是，眾生睿創(chuàng)成立于2018年10月，專注于呼吸系統(tǒng)和代謝性疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)，目前有治療肥胖、非酒精性脂肪肝炎(NASH)和呼吸系統(tǒng)病毒性、感染性疾病等多個(gè)創(chuàng)新藥物處于臨床前和臨床階段。

其國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床治療NASH的創(chuàng)新藥物ZSP1601和首個(gè)治療、預(yù)防甲型流感和人患禽流感的RNA聚合酶抑制劑ZSP1273已經(jīng)分別進(jìn)入臨床II期、III期。

針對(duì)聚焦呼吸系統(tǒng)和代謝性疾病領(lǐng)域的原因，陳小新表示，其實(shí)也曾嘗試布局抗腫瘤藥物的研發(fā)，但面對(duì)腫瘤領(lǐng)域激烈的競(jìng)爭(zhēng)，一無先發(fā)優(yōu)勢(shì)，二無資源儲(chǔ)備，三無市場(chǎng)根基，沒有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

陳小新介紹，入局腫瘤藥的BigPharma大都擁有強(qiáng)大的銷售團(tuán)隊(duì)和強(qiáng)大的產(chǎn)品管線，尤其是當(dāng)其腫瘤管線足夠強(qiáng)大、腫瘤產(chǎn)品足夠多的時(shí)候，就能夠承擔(dān)扎堆進(jìn)入熱門靶點(diǎn)所伴隨的風(fēng)險(xiǎn)。無論是臨床項(xiàng)目開展，患者募集，與醫(yī)院協(xié)作，還是后續(xù)產(chǎn)品的市場(chǎng)推廣，都可以極大程度上降低成本，增強(qiáng)產(chǎn)品影響力。

陳小新表示，在聚焦領(lǐng)域的選擇上，我們一直在思考我們能做什么，應(yīng)該做什么?！捌鋵?shí)我們?cè)鲞^腫瘤藥管線，但在拿到臨床批件后，還是決定停掉。即使能夠上市，因?yàn)楸娚帢I(yè)并沒有銷售腫瘤藥的經(jīng)驗(yàn)和渠道，后面的市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)非常大，所以我們就決定調(diào)整研發(fā)戰(zhàn)略?！?/p>