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非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)是由非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的進展而來，以脂肪變性、炎癥、肝細胞膨大和纖維化為特征的一種嚴重慢性肝臟疾病。據(jù)統(tǒng)計，2020年，NASH全球市場規(guī)模達到了19億美元，2030年將達到322億美元。與此同時，預(yù)計到2030年，中國市場規(guī)模將達到355億元。NASH強大的市場潛力吸引了眾多藥企的投入，據(jù)不完全統(tǒng)計，全球有超過100個NASH項目處于臨床開發(fā)階段。但是到目前為止，沒有一款NASH藥物獲批，存在著巨大的未滿足臨床需求。2022年12月19日，Madrigal Pharmaceuticals 宣布其THR-β激動劑Resmetirom (MGL-3196)治療NASH的三期臨床達到了主要終點，為這一領(lǐng)域帶來了新的曙光。

甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptors, THRs)是核激素受體家族的成員，有兩個亞型THR-α和THR-β。THR-β主要在肝臟中表達，調(diào)節(jié)在NASH中受損的肝臟代謝途徑，是NASH藥物研發(fā)的一個重要靶點。THR-α主要在心臟和骨頭中表達，過度激活會導(dǎo)致心臟和骨頭的副作用。因此，提高對THR-α的選擇性以及高肝臟蓄積是研發(fā)THR-β激動劑的主要方向。下面列出了一些代表性的THR-β激動劑的結(jié)構(gòu)(圖1)。

【資料圖】

圖1 THR-β激動劑結(jié)構(gòu)[1]

近期，中國科學(xué)院上海藥物研究所周兵老師、冷穎老師和楊亞璽老師團隊報道了基于MGL-3196改造的新型高活性和選擇性THR-β激動劑[1]。通過對MGL-3196類似物4和人源THR-β配體結(jié)合域的共晶結(jié)構(gòu)(圖2)研究發(fā)現(xiàn)，6-氮尿嘧啶和Arg320形成了兩個氫鍵，與Arg316形成了一個氫鍵，二苯醚結(jié)構(gòu)則是占據(jù)了疏水口袋，酚羥基和His435形成了氫鍵作用。同時作者也注意到兩個苯環(huán)之間存在空間，而環(huán)化占據(jù)這一空間可能是可容忍的。

圖2 化合物4和人源THR-β配體結(jié)合域的共晶結(jié)構(gòu)(PDB編號: 1N46)

基于上述假設(shè)，作者設(shè)計合成了一些吲哚環(huán)系結(jié)構(gòu)(圖3)。雖然5-OMe的吲哚化合物5沒有活性，但是5-OH的吲哚化合物6活性比MGL-3196略高，而且選擇性也基本相同。4-OH和6-OH的吲哚化合物7和8完全失活，作者推測可能是酚羥基沒有辦法和His435形成氫鍵作用。在吲哚4位引入甲基得到的化合物9活性比MGL-3196高20倍以上，同時選擇性也和MGL-3196相當，但是在6位引入甲基則活性喪失。

圖3 N-苯基吲哚的SAR探索

盡管化合物9活性已經(jīng)提升了很多，但是PK并不理想，在相同口服給藥劑量(30 mg/kg)下，化合物9的暴露量只有5986ng·h/mL，遠低于MGL-3196的168132 ng·h/mL。為了進一步提高選擇性和PK，作者對吲哚的苯環(huán)進行了SAR探索(圖4)。由于5-OH與His435形成的氫鍵是必須的，因此引入了吡啶酮對5-OH苯環(huán)進行了替換，與之前的SAR類似，化合物11幾乎沒有活性，但是4位引入甲基后的化合物12活性有了顯著的提升，暴露量也有了明顯的改善，達到了25981 ng·h/mL。隨后進行了更多的探索，乙基、三氟乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基(化合物13-18)都表現(xiàn)出了非常優(yōu)異的活性，其中異丙基化合物15的選擇性最高，而且在口服給藥劑量30 mg/kg下，暴露量為37536 ng·h/mL，與化合物9相比有了明顯的改善。最后對6-氮尿嘧啶也進行了結(jié)構(gòu)探索(化合物19-22)，盡管化合物21和22都展示出了非常高的THR-β激動活性，但是選擇性下降，因此作者選擇了化合物15進行后續(xù)的研究。

圖4 吲哚環(huán)和6-氮尿嘧啶的SAR探索

作者對化合物15肝臟的分布也進行了考察，結(jié)果顯示，MGL-3196的肝血比為6:1，而化合物15的肝血比達到了93:1，更高的肝臟分布可能可以進一步減少心臟毒性(圖5)。

圖5 MGL-3196和化合物15的PK

最后，作者也進行了體內(nèi)藥效的驗證。單次給藥(3 mg/kg和10 mg/kg)后，化合物15可以降低30%的血清總膽固醇水平，在同劑量下和MGL-3196相當；同時3 mg/kg和10 mg/kg可以分別降低53.6%和62.1%低密度脂蛋白膽固醇水平，同劑量下優(yōu)于MGL-3196的39.3%和39.8%（圖6）。在HFD-CCl4誘導(dǎo)的NASH小鼠模型中，化合物3 mg/kg和10 mg/kg兩個劑量多次給藥都能顯著降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平（圖7）。

圖6 單次給藥后血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平變化

圖7 HFD-CCl4誘導(dǎo)的NASH小鼠藥效模型

總結(jié)，作者通過MGL-3196類似物4與人源THR-β配體結(jié)合域的共晶結(jié)構(gòu)研究提出了環(huán)化的結(jié)構(gòu)改造策略，優(yōu)化得到了化合物9。與MGL-3196相比，THR-β激動活性提升了20倍以上，但是隨后PK研究發(fā)現(xiàn)暴露量很低，于是進行了進一步優(yōu)化得到了化合物15，保持了THR-β激動活性，選擇性也有提高，暴露量更是得到了顯著提升，通過PK研究發(fā)現(xiàn)肝血比達到了93:1，優(yōu)于MGL-3196，可能可以進一步減少心臟毒性。

化合物15中的6-5并環(huán)骨架在藥物合成中有著大量應(yīng)用，藥石科技（300725）的研發(fā)團隊經(jīng)過多年積累，在分子砌塊合成方面積攢了大量的經(jīng)驗，合成了多種骨架的6-5并環(huán)，可以進行等排替換，方便藥物化學(xué)家進行快速的SAR探索。下圖做了部分列舉：

參考文獻

[1]Discovery of Highly Potent and Selective Thyroid Hormone Receptor β Agonists for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01669.