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(資料圖)

近日，Wave Life Sciences公司發(fā)布了其反義寡核苷酸（ASO）療法WVE-N531在三個(gè)患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的男孩身上進(jìn)行的1b/2a期概念驗(yàn)證研究的積極結(jié)果。該療法的安全和耐受性良好，在為期6周的治療后，WVE-N531的在肌肉中呈高濃度分布，并且觀察到了外顯子跳躍的發(fā)生。

DMD是一種致命的X連鎖遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，主要由編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發(fā)生突變所引起，這種突變通常會(huì)導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白的缺失或缺陷?？辜∥s蛋白是正常肌肉的維持和運(yùn)作所必需的，由于基因突變，身體不能產(chǎn)生功能性的抗肌萎縮蛋白，從而導(dǎo)致肌肉功能的逐步和不可逆的喪失，包括心臟和肺的功能均會(huì)受到影響。在世界范圍內(nèi)，大約每5000個(gè)新生男嬰中就有一個(gè)為DMD患者，其中約8%-10%的DMD患兒的基因突變可通過53號(hào)外顯子跳躍療法進(jìn)行治療。外顯子跳躍療法旨在通過促進(jìn)抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)生來穩(wěn)定或減緩疾病的進(jìn)展，從而解決DMD的根本病因。

WVE-N531是一種針對(duì)DMD的研究性外顯子跳躍療法，用于調(diào)控編碼抗肌萎縮蛋白的RNA前體的剪接過程。三名非臥床的DMD男性患兒參加了這項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量遞增臨床試驗(yàn)。在劑量遞增階段，受試者按時(shí)間先后順序依次接受劑量為1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg和10 mg/kg的治療；在研究的多劑量部分，3名受試者每隔一周接受一次給藥，共接受3次劑量為10 mg/kg的ASO治療。第三次治療（最后一次給藥）之后兩周進(jìn)行肌肉活檢。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過6周的治療后，WVE-N531的平均組織濃度為42 ug/g（6.1 umol），并且成功到達(dá)肌肉細(xì)胞的細(xì)胞核中；WVE-N531導(dǎo)致平均53%的外顯子跳躍（范圍：48%-62%）；患兒的抗肌萎縮蛋白的平均產(chǎn)生量為正常值的0.27%，低于檢測(cè)下限。接受單次劑量為10 mg/kg的ASO治療后，患兒的血漿濃度和其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯示其半衰期為25天，提示該藥物支持每月一次給藥。該療法的安全性良好，試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)沒有嚴(yán)重的不良事件，也沒有與寡核苷酸類藥物相關(guān)的安全事件。

Wave Life Sciences公司的首席開發(fā)官Anne-Marie Li-Kwai女士在新聞稿中表示：“這些數(shù)據(jù)提供了早期證據(jù)，表明WVE-N531正在按預(yù)期工作，僅在連續(xù)三次給藥后就導(dǎo)致大量外顯子跳躍。這是在患有DMD的男孩中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中所報(bào)告的外顯子跳躍的最早時(shí)間點(diǎn)。雖然抗肌萎縮蛋白低于檢測(cè)下限，但預(yù)計(jì)抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)生會(huì)滯后于RNA轉(zhuǎn)錄本的剪接。我們對(duì)這些早期結(jié)果感到鼓舞，并正在評(píng)估該項(xiàng)目的下一步計(jì)劃，包括這一初始隊(duì)列的延續(xù)。我們要向參與這項(xiàng)研究的孩子們、他們的家人和研究人員表示最誠摯的感謝。”