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隨著TCR-T療法逐漸升溫，記者在調(diào)研中了解到，深圳多家醫(yī)藥企業(yè)均在TCR-T領(lǐng)域有所布局。不過(guò)，近期一家大型跨國(guó)藥企接連宣布終止TCR-T細(xì)胞治療相關(guān)合作項(xiàng)目。一石激起千層浪，引發(fā)一些業(yè)界對(duì)相關(guān)領(lǐng)域前景的擔(dān)憂。業(yè)內(nèi)人士擔(dān)憂細(xì)胞療法未來(lái)走向何方，能否最終落地。

對(duì)此，不少業(yè)內(nèi)專家均向記者表示：“細(xì)胞治療無(wú)疑是未來(lái)治療腫瘤的重要方法，不能因?yàn)槟称髽I(yè)的個(gè)例就否定該行業(yè)?！?/p>

(資料圖片僅供參考)

TCR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域吸引眾多企業(yè)布局。海外包括Immunocore、Immatics、Medigene、Adaptive、Lion TCR等，國(guó)內(nèi)香雪制藥（300147）、深圳因諾免疫、深圳賓德生物、天科雅、可瑞生物、優(yōu)瑞科生物、藥明巨諾等多家企業(yè)先后加入這一賽道。

“如果將小分子、大分子藥物比作一個(gè)阻擊腫瘤細(xì)胞的導(dǎo)彈或機(jī)槍的話，那么細(xì)胞治療相當(dāng)于一個(gè)能裝好幾種導(dǎo)彈或機(jī)槍的平臺(tái)。”中源藥業(yè)CEO張宇向記者介紹，因此，細(xì)胞治療也被稱為繼小分子大分子藥物后的第三次醫(yī)藥革命，有望治愈腫瘤等復(fù)雜難治型疾病。

值得注意的是，目前已上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品主要集中于血液腫瘤，腫瘤患者中90%都是實(shí)體腫瘤。TCR-T細(xì)胞療法有望突破實(shí)體瘤治療瓶頸?；蚴瞧髽I(yè)自身原因?qū)е?/p>

近年來(lái)，細(xì)胞療法備受生物醫(yī)藥企業(yè)關(guān)注。廣發(fā)證券研究發(fā)展中心醫(yī)藥行業(yè)首席分析師羅佳榮曾表示，全球Top20藥企中有19家已經(jīng)布局了細(xì)胞和基因治療的研發(fā)管線。

大型跨國(guó)藥企也是較早進(jìn)入該領(lǐng)域的大型制藥公司之一。2017年9月，其宣布與Adaptimmune啟動(dòng)合作，獲得NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法的獨(dú)家研發(fā)和推廣權(quán)。2019年10月，其宣布與Lyell Immunopharma達(dá)成為期5年的合作，共同開(kāi)發(fā)包括靶向NY-ESO-1的TCR-T療法。2020年2月，其與T細(xì)胞定向癌癥免疫療法的臨床階段生物制藥公司Immatics合作開(kāi)發(fā)兩款針對(duì)癌癥的自體TCR-T療法。

值得注意的是，步入2022年后半年，上述企業(yè)卻接連宣布終止TCR-T細(xì)胞治療相關(guān)合作項(xiàng)目。Adaptimmune、Lyell、Immatics公司接連宣布，該企業(yè)與自己終止TCR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域的合作。此外，其已退出細(xì)胞治療2.0聯(lián)盟。

停止細(xì)胞治療項(xiàng)目并非由于臨床療效或安全性問(wèn)題。該企業(yè)表示，其沒(méi)有堅(jiān)定的信念相信該項(xiàng)目會(huì)有藥物和疫苗批準(zhǔn)上市，因此，與其繼續(xù)研發(fā)沒(méi)有信心的項(xiàng)目，不如把研發(fā)預(yù)算投入到具有更高價(jià)值的目標(biāo)上。

值得一提的是，接連退出細(xì)胞治療領(lǐng)域的相關(guān)行動(dòng)發(fā)生首席科學(xué)官人事變動(dòng)后。

對(duì)此，深圳因諾免疫CEO王明軍向記者表示，該企業(yè)接連退出細(xì)胞治療領(lǐng)域的主要原因可能為，海外臨床試驗(yàn)患者較難獲得，合作多年進(jìn)展緩慢，且新上任的負(fù)責(zé)人與上任商業(yè)策略不同。此外，在全球經(jīng)濟(jì)大環(huán)境不太好的情況下，企業(yè)業(yè)務(wù)線也會(huì)有所調(diào)整。

張宇也向記者表示，其認(rèn)為可能是綜合因素導(dǎo)致。一方面該企業(yè)的主要疫苗業(yè)務(wù)銷售不如預(yù)期，公司面臨一定的財(cái)務(wù)壓力，TCR-T細(xì)胞療法屬于新興治療領(lǐng)域，預(yù)計(jì)短時(shí)間內(nèi)不會(huì)給企業(yè)業(yè)績(jī)帶來(lái)跨越式增長(zhǎng)，所以可能首先砍一些業(yè)務(wù)管線?！拔磥?lái)肯定是方向，但企業(yè)現(xiàn)階段可能得斷臂療傷?！?/p>

上述專家均表示，其實(shí)這也反映了實(shí)體瘤治療存在一定困難，但隨著技術(shù)逐漸成熟，挑戰(zhàn)可以慢慢攻克。TCR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域潛力更大

“不能因?yàn)槟称髽I(yè)的個(gè)例行為，輕易改變對(duì)該行業(yè)的判斷和預(yù)期?！蓖趺鬈姳硎?，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，TCR-T細(xì)胞療法肯定是實(shí)體瘤未來(lái)發(fā)展重要方向之一。正如上個(gè)世紀(jì)90年代，很多人不看好PD1抗體治療癌癥一樣，當(dāng)時(shí)百時(shí)美施貴寶曾將腫瘤免疫治療研發(fā)部全部裁了?，F(xiàn)如今，PD-1抗體是近年來(lái)腫瘤免疫治療的最大熱點(diǎn)。細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展過(guò)程中會(huì)有波峰波谷，但近10年來(lái)，細(xì)胞治療的臨床研究突破不斷證明其將為晚期癌癥患者帶來(lái)生的希望。

值得注意的是，TCR療法領(lǐng)域不乏好消息。今年1月，Immunocore公司TCR療法Kimmtrak成功獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療HLA-A*02:01基因型、轉(zhuǎn)移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。這是40年來(lái)治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的新療法。

王明軍介紹，Kimmtrak是一種基于TCR作為識(shí)別器的融合蛋白藥物，由工程化改造的抗原特異性TCR以及CD3抗體組成。其中，經(jīng)過(guò)工程化改造后TCR能夠識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的HLA/多肽復(fù)合體，而CD3抗體可活化T細(xì)胞，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。簡(jiǎn)而言之，即直接把腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞拉到一起，使得T細(xì)胞近距離殺傷腫瘤?！斑@種蛋白融合藥物更穩(wěn)定，可大批量生產(chǎn)，價(jià)格比細(xì)胞治療便宜一些，但需要多次使用。”

但其不是真正意義上的TCR-T細(xì)胞療法。在TCR-T細(xì)胞領(lǐng)域，近日阿斯利康(AstraZeneca)和Neogene Therapeutics(Neogene)共同宣布，阿斯利康將以3.2億美元收購(gòu)Neogene。據(jù)悉，Neogene是一家全球臨床階段的生物技術(shù)公司，專注于開(kāi)發(fā)新一代抗癌用的T細(xì)胞受體療法(TCR-Ts)。

TCR-T細(xì)胞技術(shù)主要機(jī)制是向普通T細(xì)胞中引入新的TCR基因，使得改造過(guò)的T細(xì)胞能夠表達(dá)有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞的TCR(T cell receptor，T細(xì)胞抗原受體)，從而引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。

腫瘤學(xué)中的大多數(shù)細(xì)胞治療方法都集中在修飾免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞，以識(shí)別癌細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白質(zhì)。然而TCR-T細(xì)胞還可以識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的靶標(biāo)，包括癌癥特異性突變，從而潛在地解鎖之前使用細(xì)胞療法無(wú)法到達(dá)的靶標(biāo)。

目前已有6-7種CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市，主要集中于血液腫瘤。但張宇表示，腫瘤患者中90%都是實(shí)體腫瘤，所以無(wú)論是CAR-T，還是TCR-T，未來(lái)如果想成為主流治療藥物，肯定需要在實(shí)體瘤領(lǐng)域發(fā)力，但實(shí)體瘤細(xì)胞療法研發(fā)難度比血液瘤更大。

為何實(shí)體腫瘤藥物研發(fā)難度更大？細(xì)胞治療的優(yōu)勢(shì)在哪里？張宇介紹，與血液腫瘤比，首先，實(shí)體腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性更強(qiáng)。針對(duì)單一抗原設(shè)計(jì)的特異性CAR-T或者抗體能夠很好的清除腫瘤細(xì)胞，但實(shí)體腫瘤細(xì)胞一般具有不同的抗原陽(yáng)性的細(xì)胞組成，這樣單一靶標(biāo)的藥物很難產(chǎn)生效果；但細(xì)胞治療中可以設(shè)計(jì)針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的細(xì)胞藥物能識(shí)別各種不同的抗原，可對(duì)抗實(shí)體腫瘤。與此同時(shí)T細(xì)胞本身也表達(dá)不同TCR具有識(shí)別多種抗原的能力。

其次，實(shí)體腫瘤治療難點(diǎn)在于腫瘤微環(huán)境更為復(fù)雜。血液腫瘤在血液里流動(dòng)，且基本以單一腫瘤細(xì)胞形式存在，細(xì)胞治療藥物通過(guò)靜脈注射進(jìn)入血液里，馬上就可以接觸腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用；但實(shí)體腫瘤不同，如在肝癌胃癌等在患者體內(nèi)，細(xì)胞治療藥物需通過(guò)血液循環(huán)并經(jīng)過(guò)很厚的腫瘤包膜才能進(jìn)入，同時(shí)腫瘤局部會(huì)形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，細(xì)胞即便進(jìn)去了，也不能發(fā)揮殺瘤功能。細(xì)胞療法可在更高維度解決問(wèn)題

“實(shí)際上，對(duì)于復(fù)雜型疾病包括實(shí)體腫瘤、神經(jīng)退行疾病、心腦血管疾病等，單一靶點(diǎn)或者單一信號(hào)通路的產(chǎn)品往往很難產(chǎn)生滿意的臨床治療效果，需在更高維度解決問(wèn)題。因此，CAR-T，TCR-T等不同的細(xì)胞療法無(wú)疑是未來(lái)重要研究方向?！睆堄罘Q。

王明軍也表示，在人體中癌細(xì)胞會(huì)與免疫系統(tǒng)存在博弈，我們正常人體內(nèi)的T細(xì)胞能夠免疫監(jiān)視、消滅癌細(xì)胞。癌癥治療是全球難題，但細(xì)胞免疫治療為晚期癌癥患者帶來(lái)了曙光。

TCR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域吸引眾多企業(yè)布局。海外包括Immunocore、Immatics、Medigene、Adaptive、Lion TCR等，國(guó)內(nèi)香雪制藥、深圳因諾免疫、天科雅、可瑞生物、優(yōu)瑞科生物、藥明巨諾等多家企業(yè)先后加入這一賽道。

針對(duì)細(xì)胞治療行業(yè)目前面臨的主要問(wèn)題，王明軍表示，一是好的靶標(biāo)太少；無(wú)論是CAR-T，還是TCR-T，好的靶標(biāo)均屈指可數(shù)，找到好的抗原靶標(biāo)是細(xì)胞免疫治療廣泛應(yīng)用關(guān)鍵所在。二是HLA-I類基因的多態(tài)性問(wèn)題，也需要?dú)w類分析，解決患者難入組的問(wèn)題。

另外，每個(gè)患者的實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境都不一樣；如何改善腫瘤微環(huán)境，讓CAR-T、TCR-T等細(xì)胞更容易地在腫瘤微環(huán)境發(fā)揮作用也很重要。

總之，TCR-T細(xì)胞技術(shù)為晚期實(shí)體瘤患者帶來(lái)了生的機(jī)會(huì)，充滿希望。但行業(yè)的健康發(fā)展還需要高?？蒲性核⑵髽I(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、政府的共同參與以及投資機(jī)構(gòu)耐心、長(zhǎng)期陪伴。