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Poxel日前宣布其在研藥品PXL065于DESTINY-1臨床2期試驗(yàn)，治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的積極組織學(xué)頂線結(jié)果。數(shù)據(jù)分析顯示，PXL065能在NASH癥狀不惡化情形下，顯著改善病患肝纖維化程度，并可能具有血糖控制益處。根據(jù)此數(shù)據(jù)，Poxel將開始向美國(guó)FDA遞交新藥申請(qǐng)（NDA）的準(zhǔn)備。

NASH是一項(xiàng)嚴(yán)重、漸進(jìn)式的肝病。其成因?yàn)樵诟闻K內(nèi)過多的脂肪堆積而引起慢性炎癥，進(jìn)而造成肝漸進(jìn)式地纖維化（瘢痕形成），最終導(dǎo)致肝硬化，甚至是肝衰竭、肝癌與死亡。對(duì)于NASH病患，晚期纖維化與產(chǎn)生肝臟相關(guān)疾病與死亡的高度風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。發(fā)生NASH常見的風(fēng)險(xiǎn)因子包含肥胖、高血脂（例如高膽固醇與甘油三酯）以及2型糖尿病。直至目前為止仍沒有獲批用于治療NASH的療法。

(相關(guān)資料圖)

▲PXL065簡(jiǎn)介 （圖片來(lái)源：Poxel官方網(wǎng)站）

PXL065是一項(xiàng)創(chuàng)新、經(jīng)氘（deuterium）穩(wěn)定的吡格列酮右旋體（R-pioglitazone）。雖然吡格列酮未經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于NASH治療，但其已在臨床4期試驗(yàn)中顯示可在不加重纖維化的情況下消除NASH癥狀。吡格列酮在美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）與歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）發(fā)表的診療指引中，獲得推薦用于治療經(jīng)活體標(biāo)本檢查證實(shí)的NASH病患。吡格列酮作為NASH標(biāo)簽外使用（off-label use）的限制在于產(chǎn)生與過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）相關(guān)的副作用，包含體重增加、骨折與水腫。

DESTINY-1是一項(xiàng)為期36周的隨機(jī)、劑量范圍測(cè)定、雙盲、安慰劑為對(duì)照組、平行組別臨床2期試驗(yàn)。目的為檢視PXL065在非肝硬化、經(jīng)活體標(biāo)本檢查證實(shí)的NASH病患身上的療效與安全性。共有117位患者入組，以每天一次的劑量，隨機(jī)分配至四個(gè)治療組別（7.5 mg、15 mg、 22.5 mg與安慰劑）。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為病患肝脂肪含量百分比的相對(duì)變化，這是基于磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）所評(píng)估。試驗(yàn)同時(shí)也對(duì)PXL065在肝臟組織學(xué)以及其他代謝與非代謝生物標(biāo)志的影響進(jìn)行評(píng)估。

圖片來(lái)源：Poxel官方網(wǎng)站

此前所公布的主要療效終點(diǎn)分析顯示，試驗(yàn)達(dá)成主要療效終點(diǎn)，所有PXL065劑量組別相對(duì)于安慰劑組所造成的平均相對(duì)肝脂肪量下降百分比（自基線至試驗(yàn)36周）為21-25%（p=0.024-0.008）。其中在接受22.5 mg藥品組中，有40%病患有大于30%的肝脂肪含量相對(duì)下降值。此試驗(yàn)的組織學(xué)終點(diǎn)是根據(jù)美國(guó)FDA所認(rèn)可的NASH新藥批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，即病患在NASH癥狀不惡化情形下，肝纖維化改善程度≥1級(jí)。最新數(shù)據(jù)顯示，有39%包含所有劑量的PXL065組患者達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)（范圍：31-50%），相較之下，僅有17%的安慰劑組患者達(dá)成臨床終點(diǎn)。此外，有26%包含所有劑量的PXL065組患者達(dá)成NASH癥狀緩解，并有≥1級(jí)肝纖維化改善，此數(shù)值在安慰劑組為13%。這些結(jié)果與病患隨著藥物劑量遞減的肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)結(jié)果一致。

圖片來(lái)源：Poxel官方網(wǎng)站

值得一提的是，數(shù)據(jù)分析顯示PXL065可能具有血糖控制的益處，病患產(chǎn)生與藥物劑量相關(guān)的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平下降（22.5 mg 藥物組，p=0.003），此現(xiàn)象在患有2型糖尿病患者中更為明顯。在病患身上也觀察到胰島素水平以及胰島素敏感度指標(biāo)（HOMA-IR、Adipo-IR、QUICKI）的改善。

圖片來(lái)源：Poxel官方網(wǎng)站

另外，在患者身上也觀察到脂連蛋白（adiponectin）水平最多達(dá)+5.26 ug/mL的微幅增加（22.5 mg 藥物組 vs.安慰劑組，p<0.0001），此數(shù)值顯示PXL065僅引起PPARγ有限的活化，并可能因此減少體重增加與外周水腫不良反應(yīng)的產(chǎn)生。這與在患者中觀察到情形一致，沒有見到與藥物劑量相關(guān)的體重增加與水腫情形。PXL065的安全性與耐受性良好，在安慰劑與各劑量藥物組病患中，皆沒有發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

Poxel的首席執(zhí)行官Thomas Kuhn博士說(shuō)道：“除了我們之前所公布患者在肝脂肪含量與NASH循環(huán)生物標(biāo)志物上具臨床意義的改善外，這次的結(jié)果達(dá)成了在口服產(chǎn)品中產(chǎn)生纖維化改善此一高度未竟需求，這是治療上的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)?！?/p>