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如果您關(guān)注功能性治愈乙肝藥物開(kāi)發(fā)話題，近日在病毒學(xué)研究權(quán)威雜志《Viruses》上，加拿大渥太華大學(xué)研究人員給出了您感興趣的詳實(shí)點(diǎn)評(píng)。文章中，研究人員介紹，目前治愈HBV慢性感染的目標(biāo)主要是功能性治愈，即以評(píng)估乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰（HBsAg loss）作為慢性HBV感染治愈的主要終點(diǎn)。

(資料圖)

圖：Viruses網(wǎng)站官方搜索結(jié)果

盡管在過(guò)去二三十年中，已經(jīng)有有效的乙肝疫苗和抗病毒療法出現(xiàn)，但慢性HBV感染仍然是全球主要健康威脅之一，是肝硬化（LC）和肝癌（HCC）的主要致病原因。而上面提到的乙肝功能性治愈，則被定義為HBsAg轉(zhuǎn)陰、無(wú)法檢測(cè)到血清中HBV DNA，且伴有慢性HBV感染患者的臨床結(jié)局改善。

然而，自然發(fā)生的HBsAg轉(zhuǎn)陰是很罕見(jiàn)的，每年在所有HBsAg陽(yáng)性個(gè)體中發(fā)生自發(fā)性轉(zhuǎn)陰的比例僅有 1%，此外，目前已有乙肝抗病毒藥物的功能性治愈率更低，每年接受抗病毒療法的患者功能性治愈率不到 1%。盡管如此，全球科研人員仍在繼續(xù)努力朝著HBsAg轉(zhuǎn)陰方向開(kāi)發(fā)慢性乙肝新藥，HBsAg轉(zhuǎn)陰已經(jīng)成為抗病毒療法新目標(biāo)或治療終點(diǎn)。

近年，全球生物制藥公司圍繞新型抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)工作令人興奮，例如小干擾RNA（siRNA）、核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAMs）、核酸聚合物（NAPs）等，這些藥物可以與核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）或免疫調(diào)節(jié)療法聯(lián)用，有望在一個(gè)可觀的慢乙肝人群中實(shí)現(xiàn)功能性治愈。

圖：乙肝在研藥物療效

最新研發(fā)策略舉例

CpAMs/RNAi CpAMs

目前醫(yī)藥學(xué)界已有較多是基于核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（CpAMs，也有文獻(xiàn)稱(chēng)衣殼組裝調(diào)節(jié)劑）進(jìn)而開(kāi)發(fā)全球慢性乙肝在研新藥，但CpAMs是否可以清除乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）和或cccDNA尚需長(zhǎng)期研究。

以在研乙肝新藥ABI-H0731為例，該藥物也是基于CpAMs靶點(diǎn)，以往在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究里，有38名非肝硬化患者被隨機(jī)分配接受ABI-H0731或安慰劑治療，每日1次，連續(xù)給藥28天。在第二項(xiàng)研究里，對(duì)單純的乙肝e抗原陽(yáng)性患者，每日給予Vebicorvir（英譯：維比科韋 VBR，或ABI-H0731）300毫克，聯(lián)合恩替卡韋（ETV）或恩替卡韋聯(lián)合安慰劑治療。

與恩替卡韋+安慰劑治療相比時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，vebicorvir+ETV的聯(lián)合方案在第12周時(shí)，HBV-DNA和HBV-RNA均顯著下降。在最近的一次研究數(shù)據(jù)中（NCT03576066），100%的乙肝e抗原陰性慢性乙肝患者（n=18），在接受每日1次的300毫克vebicorvir+ETV、TDF或TAF治療48周以后，HBV-DNA和pgRNA水平，在病毒學(xué)上受到抑制小于20 IU/mL。

目前看來(lái)全球基于使用衣殼抑制劑這個(gè)靶點(diǎn)聯(lián)合NAs，導(dǎo)致大幅度降低HBV-DNA水平是具有可能性的，但停藥后病毒反彈。

RNAi RNA干擾（RNAi），它可以直接靶向HBV轉(zhuǎn)錄物，并且誘導(dǎo)其降解。RNAi屬于一種高度特異和高效的轉(zhuǎn)錄后的基因沉默方法。合成的小干擾RNA（siRNA）通過(guò)降解mRNA干擾特定靶基因的表達(dá)。和RNA治療不同的是，siRNA可以抑制乙肝表面抗原的產(chǎn)生，并可能通過(guò)快速降低乙肝表面抗原和破壞免疫耐受，進(jìn)而導(dǎo)致免疫應(yīng)答恢復(fù)。

基于RNA干擾（RNAi）和反義RNA技術(shù)的藥物，能以高度特異性方式尋找、結(jié)合并破壞HBV RNA轉(zhuǎn)錄本、沉默所有HBV基因產(chǎn)物、阻止病毒蛋白產(chǎn)生，并在當(dāng)前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)核苷酸和核苷類(lèi)似物作用的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程上游進(jìn)行干預(yù)。病毒蛋白的敲除，有望恢復(fù)機(jī)體天然免疫防御系統(tǒng)對(duì)HBV的免疫應(yīng)答，清除病毒、實(shí)現(xiàn)功能性治愈。

乙肝病毒核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑CpAMs和RNA干擾二者都屬于全球正在開(kāi)發(fā)的針對(duì)慢性乙肝創(chuàng)新藥物，不同于以往核苷類(lèi)或干擾素的藥物，兩者均具備全新的藥物開(kāi)發(fā)思路，并都有可能實(shí)現(xiàn)乙肝“功能性治愈”，相信兩項(xiàng)新藥在乙肝臨床方面的進(jìn)展將給更多乙肝患者帶來(lái)功能性治愈的新希望。

乙肝“功能性治愈”面臨的挑戰(zhàn)

乙肝功能性治愈新藥開(kāi)發(fā)的挑戰(zhàn)主要有以下幾方面：首先，功能性治愈對(duì)安全性要求較高，需要長(zhǎng)期連續(xù)的安全性監(jiān)測(cè)。其次，在研新藥研究數(shù)據(jù)顯示，有限療程治療中的停藥目標(biāo)尚未達(dá)到。衣殼抑制劑治療后HBV DNA下降更深或更快，其他HBV生物標(biāo)志物（HBV RNA、HBcrAg）也觀察到下降，但停藥后病毒反彈。RNAi/ASO治療后HBsAg快速下降，同樣存在停藥后病毒反彈。而宿主免疫調(diào)節(jié)劑和治療性疫苗方面，免疫反應(yīng)不足以降低血清HBsAg。

從目前的研究結(jié)果來(lái)看，使用AAV載體的RNAi療法有望實(shí)現(xiàn)治療藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)，解決了傳統(tǒng)給藥途徑固有的藥物水平波動(dòng)問(wèn)題，也解決了連續(xù)靜脈輸注帶來(lái)的過(guò)程繁瑣、頻繁更換輸液袋的問(wèn)題，規(guī)避了雙抗藥物短半衰期的問(wèn)題，同時(shí)可能實(shí)現(xiàn)一次注射長(zhǎng)期有效性的治療效果。

RNAi藥物若研發(fā)成功，將有效解決現(xiàn)有乙型肝炎患者抗病毒治療方案不能直接降低HBsAg（乙型肝炎表面抗原）等HBV相關(guān)結(jié)構(gòu)蛋白和調(diào)節(jié)蛋白的問(wèn)題，有效降低HBV攜帶者肝臟HBV復(fù)制帶來(lái)的慢性炎癥，從而阻止慢性乙型肝炎患者向肝硬化、肝癌等重型肝病的進(jìn)展，并將對(duì)HBV感染相關(guān)重癥疾病帶來(lái)新的治療手段。