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【資料圖】

摘要：團隊開發(fā)出“特洛伊”-生物發(fā)光探針，實現(xiàn)活體細菌實時檢測，并對患者深層組織中10種病原體進行光熱治療。

“特洛伊木馬”的寓言故事常常被用于形容“里應(yīng)外合”。作為一種兵家戰(zhàn)術(shù)思想，如今正在醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮作用。5月4日，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院透露，該院洪佳旭主任醫(yī)師聯(lián)合蘇州大學(xué)何耀教授、王后禹研究員攻關(guān)“反義寡核苷酸(ASO)通過ATP結(jié)合盒糖轉(zhuǎn)運蛋白選擇性治療人源性耐藥細菌”，相關(guān)成果刊于權(quán)威期刊《先進材料》。

由于人類過度濫用抗生素，出現(xiàn)了抗生素耐藥菌。在眼科領(lǐng)域，耐藥細菌性角膜炎就因為缺乏有效藥物而難以攻克。

近年來，開發(fā)原創(chuàng)性基因治療工具正在成為科研人員解決難題的新路徑。利用反義寡核苷酸(ASO)療法能直接調(diào)控基因表達，被視為新一類藥物開發(fā)熱點方向。洪佳旭介紹，CRISPR-Cas療法、工程毒素、抗菌肽相繼被用作抗菌藥物，然而這些療法由于免疫原性、脫靶等潛在風(fēng)險，限制了轉(zhuǎn)化應(yīng)用。相形之下，基因治療能彌補傳統(tǒng)治療不足，提升患者預(yù)后。

ASO可靶向特定細菌基因，通過堿基互補配對方式抑制轉(zhuǎn)錄，顯著擴大可用治療靶點。不過，ASO療法受限于遞送工具、細菌穿透性、細菌壁電荷極性排斥等問題，轉(zhuǎn)染率仍很低，難以達到臨床需要。

“早在1980年代，科學(xué)家們提出了抗生素的特洛伊木馬策略，將抗生素與鐵載體結(jié)合，從而通過細菌的鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)將抗生素轉(zhuǎn)運到細菌細胞內(nèi)。但目前還沒有研究利用特洛伊木馬策略將ASO選擇性轉(zhuǎn)運到細菌細胞中。”洪佳旭說。

科研團隊創(chuàng)新性地利用細菌特異性ATP結(jié)合盒糖轉(zhuǎn)運體，將ASO“搭便車”到α(1-4)-糖苷連接的葡萄糖聚合物(GP)上；再由葡萄糖聚合物、反義多核酸修飾的納米顆粒組成治療藥物，選擇性內(nèi)化到多重耐藥大腸桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。

研究結(jié)果顯示，相比傳統(tǒng)對照組(14%)，這種方式攝取率高達51.6%，這意味著可以有效殺死幾乎100%的抗生素耐藥菌。這一治療策略對細菌性角膜炎、眼內(nèi)炎均有明顯療效。

基于這一基因治療與納米材料創(chuàng)新融合遞送平臺，團隊開發(fā)出“特洛伊”-生物發(fā)光探針，首次將生物發(fā)光探針遞送進細菌內(nèi)部，實現(xiàn)活體細菌實時檢測，高特異性、高靈敏度的近紅外成像，并對患者深層組織中10種病原體進行光熱治療。上述成果也已發(fā)表于《自然.通訊》期刊。

頭圖為研究機理示意圖。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院供圖