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【資料圖】

從首個KRAS抑制劑到蛋白降解療法，縱觀過去幾年的新藥開發(fā)歷史，科學(xué)家們在攻克“不可成藥”靶點(diǎn)方面取得了一個又一個的成功，為許多傳統(tǒng)無藥可治的疾病帶來新的希望。

這一階段性的成功，只代表著新征程的起點(diǎn)。根據(jù)“人類蛋白圖譜”和UniProt數(shù)據(jù)庫，在人類的基因組中，大約有4515個基因已證實(shí)其與不同疾病相關(guān)。然而目前美國FDA批準(zhǔn)的藥物只靶向了812個蛋白。兩組數(shù)據(jù)之間的差距，反映了許多靶點(diǎn)還是“難以成藥”的硬骨頭，而它們也是希望引領(lǐng)未來的創(chuàng)新藥“弄潮兒”們新的目標(biāo)！

▲解決難以成藥性挑戰(zhàn)的新技術(shù)進(jìn)展（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

在明年一月舉辦的第十一屆藥明康德（603259）全球論壇上，多位站在“解決不可成藥挑戰(zhàn)”這一領(lǐng)域最前沿的生物技術(shù)公司和機(jī)構(gòu)將做專題討論。公開資料顯示，這些公司也是靶向“難于成藥靶點(diǎn)”領(lǐng)域風(fēng)投機(jī)構(gòu)的重點(diǎn)關(guān)注對象，它們在今年前三季度已經(jīng)累計(jì)獲得約2億美元的融資！

今年年初獲得8500萬美元A輪融資的Ambagon Therapeutics是解決靶點(diǎn)不可成藥性的新軍。研究發(fā)現(xiàn)，許多疾病相關(guān)蛋白攜帶常規(guī)小分子藥物無法靶向的內(nèi)在無序區(qū)域，而它們卻能與一種被稱為14-3-3的銜接蛋白（adaptor protein）結(jié)合，被誘導(dǎo)形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，同時被賦予成藥性。Ambagon公司利用對14-3-3蛋白的深入了解來開發(fā)分子膠，穩(wěn)定并放大14-3-3和蛋白的相互作用結(jié)果，抑制蛋白的疾病驅(qū)動活性、促進(jìn)疾病驅(qū)動蛋白的降解。

當(dāng)下，研究發(fā)現(xiàn)幾千種具有內(nèi)在無序區(qū)域的蛋白質(zhì)能夠與14-3-3蛋白產(chǎn)生相互作用，如驅(qū)動癌癥的Raf蛋白激酶、FOXO轉(zhuǎn)錄因子、p53抑癌蛋白以及tau等神經(jīng)疾病靶點(diǎn)。在2023年藥明康德全球論壇上，Ambagon公司的首席科學(xué)官Nancy Pryer博士將來到現(xiàn)場，分享該公司在解決最具挑戰(zhàn)靶點(diǎn)、擴(kuò)展醫(yī)學(xué)邊界方面的探索。

另一些公司則借助賦能技術(shù)的力量，促進(jìn)對蛋白質(zhì)化學(xué)空間的探索，從而為靶向難于成藥靶點(diǎn)打開新的大門。其中，由牛津大學(xué)（University of Oxford）衍生的初創(chuàng)公司OMass Therapeutics將天然質(zhì)譜技術(shù)（Native MS）用于新藥開發(fā)。具體而言，該公司的技術(shù)可以觀察天然狀態(tài)下的膜蛋白生物學(xué)，在保留非共價相互作用的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)這些蛋白靶點(diǎn)上的天然變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)，從而篩選先導(dǎo)化合物。OMass公司目前正在推進(jìn)治療罕見疾病和免疫疾病的小分子藥物管線，靶向溶質(zhì)載體、復(fù)合物結(jié)合蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）等經(jīng)過高度驗(yàn)證但難以成藥的靶點(diǎn)。而OMass公司的首席執(zhí)行官Ros Deegan女士也將出席本次藥明康德論壇，帶來她的獨(dú)特洞見。

在生物醫(yī)學(xué)界，AI準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)已經(jīng)盡顯威力，而利用AI從頭設(shè)計(jì)全新蛋白并用于新藥研發(fā)，則正在悄悄醞釀著變革未來的力量。在這個領(lǐng)域，華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所擁有重要地位。今年3月，該研究所的David Baker教授團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)表論文，展現(xiàn)了其Rosetta平臺針對任何靶點(diǎn)蛋白，設(shè)計(jì)出與之緊密結(jié)合的蛋白分子作為候選藥物的潛力。而就在幾天前，Baker教授團(tuán)隊(duì)再次發(fā)表研究，展示其開發(fā)的AI平臺可以按照研究人員的要求精準(zhǔn)生成自然界中沒有的全新蛋白結(jié)構(gòu)。在本屆藥明康德全球論壇上，華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所首席戰(zhàn)略及運(yùn)營官Lance Stewart博士將來到現(xiàn)場，他在蛋白質(zhì)和藥物發(fā)現(xiàn)研究領(lǐng)域有超過26年的經(jīng)驗(yàn)，自2013年以來就領(lǐng)導(dǎo)研究所眾多核心研究項(xiàng)目，與Baker教授有著緊密的合作。

2023年1月10日，這些生物技術(shù)新銳以及研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人將齊聚第十一屆藥明康德全球論壇，就如何解決“不可成藥性”挑戰(zhàn)發(fā)起精彩對話，暢談他們的前沿研究與先鋒洞見，共話科學(xué)與創(chuàng)新的未來！