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作為基因組編輯前沿技術(shù)，無需產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，也無需供體DNA的參與，可實(shí)現(xiàn)靶位點(diǎn)的精準(zhǔn)點(diǎn)突變，已成為基因編輯的重要研究方向。

開發(fā)新型堿基編輯技術(shù)實(shí)現(xiàn)堿基顛換甚至任意堿基變換，在合成生物體系構(gòu)建、遺傳疾病的基因治療、生物性狀修飾等領(lǐng)域具有重要意義。

中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所張學(xué)禮研究員帶領(lǐng)的微生物代謝工程研究團(tuán)隊(duì)和畢昌昊研究員帶領(lǐng)的合成生物技術(shù)研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合攻關(guān)，設(shè)計(jì)構(gòu)建了胞嘧啶脫氨酶-nCas9-Ung蛋白復(fù)合物，創(chuàng)建出新型糖基化酶堿基編輯器(GBE)，開發(fā)了可實(shí)現(xiàn)嘧啶和嘌呤間顛換的單堿基基因編輯系統(tǒng)?；谠撓到y(tǒng)，國際上首次在微生物中實(shí)現(xiàn)任意堿基編輯、在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)C-G堿基特異性顛換。相關(guān)成果日前發(fā)表在《自然·生物技術(shù)》期刊。

新型GBE堿基編輯器獨(dú)辟蹊徑

據(jù)介紹，現(xiàn)有堿基編輯器只能實(shí)現(xiàn)嘧啶間(胞嘧啶堿基編輯器)和嘌呤間(腺嘌呤堿基編輯器)的堿基轉(zhuǎn)換，尚沒有堿基編輯器實(shí)現(xiàn)嘧啶與嘌呤間的特異性堿基顛換。傳統(tǒng)的胞嘧啶堿基編輯器(CBE)在脫氨酶(AID)的作用下，將DNA單鏈上的C轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏?U)，經(jīng)過多次DNA復(fù)制才轉(zhuǎn)化為T。

新型GBE堿基編輯器獨(dú)辟蹊徑，利用細(xì)胞自身DNA修復(fù)系統(tǒng)直接修復(fù)該“非常規(guī)堿基”，生成特定堿基，實(shí)現(xiàn)堿基編輯：將尿嘧啶糖基轉(zhuǎn)移酶(Ung)帶到由胞嘧啶脫氨酶形成的尿嘧啶堿基位點(diǎn)，在該位點(diǎn)脫去尿嘧啶，建立無嘌呤/無嘧啶(AP)位點(diǎn)，DNA損傷位點(diǎn)誘導(dǎo)啟動(dòng)DNA修復(fù)，從而實(shí)現(xiàn)堿基的轉(zhuǎn)變。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，GBE堿基編輯器在大腸桿菌中可將C特異性顛換為A，編輯特異性平均達(dá)到93.8±4.8%，并實(shí)現(xiàn)任意堿基間的變化(NBE)。

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，GBE堿基編輯器能夠在N20序列的第6位胞嘧啶(C6)處進(jìn)行高特異性的C到G顛換。30個(gè)檢測位點(diǎn)，23個(gè)位點(diǎn)的C-G編輯特異性大于50%，其中2個(gè)位點(diǎn)異性達(dá)到90%以上。

首次實(shí)現(xiàn)微生物基因堿基任意編輯改造

GBE作為新一代堿基編輯技術(shù)，擺脫傳統(tǒng)堿基編輯依賴多次DNA復(fù)制的缺點(diǎn)，直接將目標(biāo)堿基特異性修改成目的堿基，該技術(shù)進(jìn)一步完善堿基編輯系統(tǒng)，填補(bǔ)了現(xiàn)有堿基編輯技術(shù)的空缺，在國際上首次實(shí)現(xiàn)微生物基因堿基的任意編輯改造，極大提升了基因編輯和合成生物構(gòu)建能力。

GBE也是第一個(gè)可在哺乳動(dòng)物細(xì)胞進(jìn)行C-G特異性顛換的堿基編輯器，具有較高的特異性和較窄的編輯窗口，將為三千多種已知CG堿基突變引起的人類遺傳疾病治療帶來曙光。該堿基編輯技術(shù)的突破，進(jìn)一步提高了我國生物技術(shù)的底層技術(shù)能力，將為生物產(chǎn)業(yè)核心關(guān)鍵技術(shù)的自主創(chuàng)新發(fā)揮重要作用。

該研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國科學(xué)院重點(diǎn)部署項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金以及天津市合成生物技術(shù)創(chuàng)新能力提升行動(dòng)的支持。相關(guān)成果發(fā)表在《自然-生物技術(shù)》期刊，已申請PCT專利。天津工業(yè)生物所趙東東助理研究員、天津師范大學(xué)李菊教授和天津工業(yè)生物所李斯微助理研究員為論文共同第一作者，天津工業(yè)生物所張學(xué)禮研究員和畢昌昊研究員為論文的共同通訊作者。(記者 陳曦)