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4月8日~13日，美國癌癥研究協(xié)會（AACR）2022年會將在美國新奧爾良和網(wǎng)上同時召開。AACR是全球規(guī)模最大的癌癥研究會議之一，每年的全體大會報告（plenary session）一向是行業(yè)矚目的焦點。根據(jù)AACR大會官網(wǎng)的信息，本屆大會全體大會報告將介紹臨床前研究和臨床期研究。今天這篇文章里，藥明康德（603259）內(nèi)容團(tuán)隊將根據(jù)公開資料，介紹入圍臨床試驗部分全體大會報告的一些研究，它們圍繞四個主題。

提高免疫檢查點抑制劑效果的新策略

今年全體大會報告的主題之一是免疫組合療法。免疫檢查點抑制劑雖然革新了很多癌癥類型的治療，但是并不是所有患者都能夠從中獲益。如何增強(qiáng)它們的療效并擴(kuò)展適用范圍，是多家生物技術(shù)和醫(yī)藥公司研發(fā)的重點方向之一。

今年AACR年會上，研究人員將匯報潛在“first-in-class”抗CD39抗體TTX-030，與化療和免疫療法聯(lián)用，一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床試驗結(jié)果。TTX-030由Trishula Therapeutics和艾伯維（AbbVie）合作開發(fā)。它靶向抑制CD39的活性，CD39是將ATP轉(zhuǎn)化為AMP的代謝酶，ATP轉(zhuǎn)化為AMP是在腫瘤微環(huán)境中生成腺苷的起始步驟。TTX-330通過阻礙免疫抑制性腺苷的形成，維持具有免疫激活性質(zhì)的高水平細(xì)胞外ATP，可以刺激先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。艾伯維擁有在完成1b期臨床研究后，獲得TTX-030全球研發(fā)權(quán)益的選擇權(quán)。

▲TTX-030的作用機(jī)制（圖片來源：Trishula公司官網(wǎng)）

Highlight Therapeutics公司開發(fā)的BO-112是刺激免疫系統(tǒng)的一種獨特方式。它是一種人工合成的雙鏈RNA，旨在模擬病毒入侵的效果，激發(fā)先天免疫反應(yīng)，讓腫瘤細(xì)胞更容易被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。它與抗PD-1抗體Keytruda聯(lián)用，在治療接受過免疫檢查點抑制劑治療后疾病進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者中獲得可喜的抗癌療效。2期臨床試驗的初步結(jié)果顯示，在37名可評估患者中，組合療法達(dá)到27%的客觀緩解率和64.9%的疾病控制率。研究人員將在AACR大會上公布這一2期臨床試驗的最終結(jié)果。

此外，阿斯利康（AstraZeneca）公司將公布同時靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體MEDI5752用于治療晚期實體瘤的首個人體臨床試驗結(jié)果。百時美施貴寶將公布CTLA-4抑制劑伊匹木單抗作為單藥或與抗PD-1抗體納武利尤單抗聯(lián)用，治療對抗PD-1療法無應(yīng)答的轉(zhuǎn)移性或不可切除黑色素瘤的臨床試驗結(jié)果。

創(chuàng)新細(xì)胞免疫療法

在AACR大會上，創(chuàng)新自然殺傷（NK）細(xì)胞療法和治療實體瘤的細(xì)胞免疫療法的多項臨床結(jié)果入選全體大會報告。其中，BioNTech公司開發(fā)的BNT211是靶向?qū)嶓w瘤的新一代CAR-T療法。它將靶向CLDN6抗原的CAR-T療法與表達(dá)CLDN6抗原的CARVac相結(jié)合。首先給患者輸注低劑量的CLDN6靶向CAR-T療法。然后給患者注射編碼CLDN6的RNA疫苗CARVac。這種疫苗會在抗原呈遞細(xì)胞表面表達(dá)CLDN6，刺激體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增。

▲BNT211的作用機(jī)制（圖片來源：BioNTech官網(wǎng)）

去年SITC年會上公布的初步臨床試驗結(jié)果顯示，在5位可評估的CLDN6陽性癌癥患者中，4名患者獲得部分緩解。在AACR大會上研究人員將公布BNT211的最新臨床試驗結(jié)果。

Affimed公司的AFM13是一款潛在“first-in-class”先天免疫細(xì)胞銜接蛋白。它一方面可以與淋巴瘤表面的CD30抗原結(jié)合，另一方面可以與NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的CD16A相結(jié)合，在不需要共刺激信號的情況下就可以激活這些細(xì)胞。AFM13與源于臍帶血的NK細(xì)胞聯(lián)用，已經(jīng)在治療復(fù)發(fā)/難治性CD30陽性淋巴瘤患者的1/2期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。去年11月公布的結(jié)果顯示，接受推薦劑量治療的12名患者中，所有患者獲得客觀緩解，完全緩解率達(dá)到42%。該公司將在AACR大會上公布這一療法的最新試驗結(jié)果。

▲先天免疫細(xì)胞銜接蛋白的作用機(jī)制（圖片來源：Affimed公司官網(wǎng)）

斯坦福大學(xué)的研究人員將匯報使用靶向GD2蛋白的CAR-T療法，治療H3K27M突變彌漫性中線膠質(zhì)瘤的最新臨床試驗結(jié)果。在今年2月發(fā)表在《自然》雜志上的結(jié)果顯示，接受這一CAR-T細(xì)胞療法治療的前四位受試者中有三位表現(xiàn)出臨床和影像學(xué)改善。

Kite Pharma的CAR-T療法Yescarta日前獲得 美國FDA批準(zhǔn) 二線治療大B細(xì)胞淋巴瘤。在AACR大會上，研究人員將分享與療效和毒性相關(guān)的產(chǎn)品特征。

靶向DNA損傷反應(yīng)和KRAS的療法

靶向DNA損傷反應(yīng)機(jī)制的PARP抑制劑在治療攜帶同源重組修復(fù)缺陷的乳腺癌、卵巢癌等癌癥類型方面已經(jīng)獲得了積極的療效。新一代針對DNA損傷反應(yīng)的靶向療法已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段。在AACR全體大會報告上，拜耳（Bayer）公司將公布其在研ATR抑制劑elimusertib治療攜帶DNA損傷反應(yīng)缺陷晚期實體瘤的1b期擴(kuò)展臨床試驗的結(jié)果。此前公布的早期臨床試驗結(jié)果顯示，elimusertib表現(xiàn)出良好的耐受性，在攜帶ATM蛋白缺失或ATM基因不良突變的患者中，4名患者獲得部分緩解，8名患者維持疾病穩(wěn)定。

阿斯利康公司將公布其新一代PARP1特異性抑制劑AZD5305的首次人體臨床試驗結(jié)果。阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)的奧拉帕利是一款選擇性PARP1/2抑制劑，它已經(jīng)成為治療多種癌癥的有力靶向療法。AZD5305對PARP1具有高度選擇性，有望進(jìn)一步優(yōu)化PARP抑制的治療窗口，在奧拉帕利的基礎(chǔ)上提高安全性，提供與其它療法聯(lián)用的新機(jī)會。

研究人員也將公布奧拉帕利和二甲雙胍、化療聯(lián)用，治療復(fù)發(fā)晚期或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者的臨床試驗結(jié)果。

靶向KRAS的藥物開發(fā)在去年獲得突破性進(jìn)展，安進(jìn)公司的sotorasib獲得 美國FDA的加速批準(zhǔn) ，成為首款獲批針對KRAS G12C的靶向療法。在AACR大會上，研究人員將公布它治療攜帶 G12C突變的非小細(xì)胞患者的兩年長期療效結(jié)果。

免疫療法治療更早期癌癥

在革新晚期癌癥治療之后，將免疫療法用于更早期癌癥，降低患者復(fù)發(fā)幾率，提高治愈可能，是免疫療法開發(fā)的主要方向之一。百時美施貴寶的Opdivo與含鉑雙藥化療聯(lián)用，近日獲得 美國FDA批準(zhǔn) ，成為首款手術(shù)前治療非小細(xì)胞肺癌的免疫組合療法。在AACR全體大會報告上，研究人員將介紹臨床試驗的詳細(xì)結(jié)果。

此外，PD-L1抑制Imfinzi與抗CTLA-4抗體tremelimumab構(gòu)成的組合療法，與一線新輔助化療聯(lián)用，治療卵巢癌的2期臨床試驗結(jié)果也將公布。默沙東將公布Keytruda與化療在手術(shù)前后使用，治療可切除胃癌患者的2期臨床試驗結(jié)果。

除了全體大會上的報告，AACR聚集了來自全球各地高質(zhì)量的腫瘤學(xué)研究和臨床進(jìn)展，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊持續(xù)追蹤大會進(jìn)展，并與讀者分享腫瘤學(xué)的最新結(jié)果，敬請關(guān)注。

[1] AACR Clinical Trials Plenary Session. Retrieved April 1, 2022, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/sessions/@sessiontype=Clinical%20Trials%20Plenary%20Session/1

[2] Dr. Márquez Rodas on the Preliminary Efficacy of BO-112/Pembrolizumab in Advanced Melanoma. Retrieved April 1, 2022, from https://www.onclive.com/view/dr-marquez-rodas-on-the-preliminary-efficacy-of-bo-112-pembrolizumab-in-advanced-melanoma

[3] 958 BNT211: a phase I/II trial to evaluate safety and efficacy of CLDN6 CAR-T cells and vaccine-mediated in vivo expansion in patients with CLDN6-positive advanced solid tumors. Retrieved April 1, 2022, from https://jitc.bmj.com/content/9/Suppl_2/A1008

免責(zé)聲明：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊專注介紹全球生物醫(yī)藥健康研究進(jìn)展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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