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記者 瞿依賢 北京時間2月11日凌晨，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）召開腫瘤藥物咨詢委員會 (ODAC)，對國產(chǎn)PD-1信迪利單抗的新藥上市申請 (BLA) 進行討論并投票。5個小時的會議后，咨詢委員會得出了14:1的投票結果，14位專家都認為企業(yè)需要補充額外的臨床試驗，以證明信迪利單抗在美國人群和美國醫(yī)療實踐中的適用性。換言之，目前已有的臨床試驗數(shù)據(jù)不足以獲批。

信迪利單抗是一款PD-1抑制劑，由信達生物（01801.HK）和禮來制藥共同開發(fā)和商業(yè)化。此次向FDA申報的適應癥為信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細胞肺癌（nsqNSCLC）一線治療，這項申請主要基于在中國開展的ORIENT-11臨床三期試驗數(shù)據(jù)。

針對信迪利單抗的這場過堂考，15位專家關注的問題主要有3點：第一，臨床試驗選擇的對照組是否合理；第二，ORIENT-11只做了中國人群，是否適用于美國患者；第三，主要研究終點的設計是否合理。

雖然ODAC的會議結果并不能直接等同于FDA對信迪利單抗的最終審批結果，但通常FDA會采用ODAC專家的意見。各方來看，信迪利單抗闖關美國FDA的“首戰(zhàn)”很可能失敗。

對于投票結果，禮來制藥腫瘤事業(yè)部總裁Jacob Van Naarden表示遺憾，但仍會和信達一起配合FDA繼續(xù)完成BLA的相關審評工作。

信達生物在接受采訪時表示，ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力，雖然大部分專家都覺得需要補一些數(shù)據(jù)，但是關于做怎樣的臨床來補數(shù)據(jù)沒有一個統(tǒng)一的認知，接下來禮來與信達將會與FDA去溝通，在獲得FDA更多反饋之前，無法對未來的試驗進行猜測。

臨床試驗的爭議

禮來的這位總裁還表示，感謝有機會能公開充分地討論信迪利單抗的注冊申請，以及針對單一國家臨床研究的監(jiān)管尺度。

的確，雖然這場會議針對的是信迪利單抗的上市申請，但引起的討論卻是廣泛的。英諾湖醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長夏明德評論，這場會議會影響中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將來的臨床研究和國際發(fā)展戰(zhàn)略。

“按照FDA的審評規(guī)則，涉及的方面更廣更細，如待過審產(chǎn)品的臨床研究能否適用于美國人群和美國醫(yī)療實踐，是否比同類型產(chǎn)品更具臨床價值，是否增添參與國際多中心等問題?！?夏明德認為，本土企業(yè)在新藥研發(fā)中將會逐漸適應FDA的與時俱進的審評政策。

公開資料顯示，信迪利單抗的這項BLA申請于2021年3月份向FDA遞交，F(xiàn)DA在2021年5月受理了這項申請。

ORIENT-11是一項隨機、雙盲、III期對照臨床研究，主要研究終點是由獨立影像學評審委員會根據(jù)RECIST v1.1標準評估的無進展生存（PFS），次要研究終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和安全性等。

ORIENT-11研究共入組397例受試者，按照2:1隨機入組，分別接受信迪利單抗注射液200mg或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類治療，每3周給藥1次，完成4個周期治療后，進入信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合培美曲塞維持階段，治療直至疾病進展、毒性不可耐受或其他需要終止治療的情況。對照組疾病進展后可有條件交叉至信迪利單抗單藥治療。

咨詢委員會的專家認為，ORIENT-11僅在中國進行，而非全球多中心臨床，并未反映美國肺癌患者的種族和民族多樣性，接受此類研究與行業(yè)范圍內(nèi)對臨床試驗公平性、多樣性的承諾存在沖突。

FDA也在會前文件中指出，使用來自單一國家試驗的外國數(shù)據(jù)進行藥物申請的做法，“偏離了幾十年來（多區(qū)域臨床試驗）作為藥物開發(fā)的一貫方法”。

此外，美國批準NSCLC新藥基本都以OS終點為主，ORIENT-11的主要研究終點是PFS。對此，F(xiàn)DA認為ORIENT-11“在沒有FDA咨詢或監(jiān)督的情況下，使用不符合美國監(jiān)管標準或不符合美國醫(yī)療實踐的對比組和終點（PFS）”開展。

除此之外，根據(jù)FDA整理出來的時間軸順序，ORIENT-11于2018年8月23日啟動，9月完成首例患者給藥，而默沙東的K藥聯(lián)合化療在2018年8月20日已獲批用于治療非鱗狀NSCLC。

也就是說，ORIENT-11正式啟動時，NSCLC的臨床一線療法已經(jīng)從化療變?yōu)槊庖咧委?化療聯(lián)合治療，但ORIENT-11的對照組還是化療。

FDA方面表示，如果信達生物/禮來前期和FDA有溝通，F(xiàn)DA會就臨床試驗的對照組和主要終點給出適當建議。

值得注意的是，禮來方面曾在一個電話會議上透露這次的申請可能有一個“顛覆性定價策略”，希望能以價格優(yōu)勢讓美國患者獲益。

但FDA強調(diào)，審評不會考慮藥品定價，成本和藥品定價也不應該作為ODAC會議的討論主題。

國產(chǎn)PD-1出海

國產(chǎn)新藥的出?？偸鞘苋岁P注。

2019年11月，百濟神州自主研發(fā)的抗癌新藥澤布替尼（zanubrutinib）被FDA批準，用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。這是首個在美獲批上市的中國國產(chǎn)抗癌創(chuàng)新藥，打破了國內(nèi)抗癌藥“只進不出”的局面?？梢哉f，當時整個醫(yī)藥行業(yè)都為之振奮。

但這次關于信迪利單抗的會議結果，卻讓業(yè)內(nèi)開始考慮，Orient-11試驗僅在中國進行，F(xiàn)DA未來在審評時是否會認可僅僅包含中國數(shù)據(jù)的臨床研究？是否會提高對中國新藥的審評門檻？

2019年，F(xiàn)DA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur在當年的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）會議上曾鼓勵中國公司通過在中國復制國外試驗，以較低的成本為美國PD-1/L1領域帶來競爭。當時，Richard Pazdur痛斥西方PD-1/L1開發(fā)商的高定價。

如今，國產(chǎn)PD-1經(jīng)歷幾輪醫(yī)保談判，年治療費已經(jīng)降至10萬元以內(nèi)。激烈競爭之余，也都紛紛尋求海外合作，將大中華區(qū)以外的全部/部分開發(fā)和商業(yè)化權益轉給海外藥廠。

除了信達生物和禮來制藥就信迪利單抗達成的合作，百濟神州（688235.SH/06160.HK）和諾華也合作開發(fā)tislelizumab（替雷利珠單抗），Coherus Biosciences與君實生物（688180.SH/01877.HK）合作開發(fā)toripalimab（特瑞普利單抗）。

出海方面，除了信達生物，君實生物、百濟神州、康方生物也都已經(jīng)向FDA遞交了上市申請。

從臨床研究的多樣性來看，君實生物特瑞普利單抗鼻咽癌一線、二線及以上用的是POLARIS-02和JUPITER-02兩項研究數(shù)據(jù)，后者是國際多中心III期數(shù)據(jù)；而百濟神州申報的食管鱗狀細胞癌適應癥是基于全球三期臨床試驗，近40%患者在中國以外招募。

對于這次并不樂觀的會議結果，信達生物總裁劉勇軍表示，ORIENT-11試驗結果數(shù)據(jù)展示了信迪利單抗的綜合獲益大于風險。FDA沒有任何對于信迪利單抗安全性問題的質(zhì)疑。雖然對投票結果感到遺憾，但仍將與禮來共同配合FDA繼續(xù)完成BLA申請的相關審評工作。