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國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上，減肥藥賽道的硝煙戰(zhàn)拉開了帷幕。

在降糖和減肥領(lǐng)域一家獨(dú)大的諾和諾德近日被盯上了。7月10日，有消息稱，歐盟正在對(duì)諾和諾德旗下兩款減肥藥Saxenda與Ozempic可能引發(fā)自殺風(fēng)險(xiǎn)的事情展開調(diào)查。此外，借著該事件，歐洲藥品管理局可能考慮擴(kuò)展到其他同類藥物即GLP-1受體激動(dòng)劑的安全性調(diào)查，這意味著減肥藥市場(chǎng)的混戰(zhàn)開打了！

(資料圖片)

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也有最新進(jìn)展，華東醫(yī)藥（000963）發(fā)布公告稱，全資子公司杭州中美華東制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“中美華東”）收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥品注冊(cè)證書》，由中美華東申報(bào)的利拉魯肽注射液肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)。

此次獲批意味著，除原研企業(yè)外，中美華東將成為中國(guó)大陸唯一一家擁有利拉魯肽注射液糖尿病適應(yīng)癥上市批文的企業(yè)，也是中國(guó)大陸首家擁有利拉魯肽注射液肥胖或超重適應(yīng)癥上市批文的醫(yī)藥企業(yè)。

事實(shí)上，司美格魯肽、利拉魯肽所屬的GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類藥品一直是業(yè)內(nèi)炙手可熱的焦點(diǎn)。特斯拉CEO馬斯克就曾使用該類藥物減肥，更有著“不需大量運(yùn)動(dòng)就能1個(gè)月躺瘦20斤”的傳言，原本用于降糖的這類處方藥因?yàn)榫哂袦p肥效果時(shí)，常處于“斷貨”狀態(tài)。

國(guó)際制藥巨頭輝瑞此前也重金投入GLP-1類藥物研發(fā)。但在6月27日，輝瑞卻發(fā)布公告稱，停止開發(fā)其尚處于臨床試驗(yàn)階段的肥胖癥和糖尿病藥物L(fēng)otiglipron。在輝瑞發(fā)布這一公告之前，阿斯利康也曾放棄了一款口服GLP-1藥物。

大火之下，為何跨國(guó)藥企卻頻頻放棄？有相關(guān)研發(fā)管線的國(guó)內(nèi)藥企會(huì)有何種反應(yīng)？未來(lái)GLP-1類藥物市場(chǎng)走向如何？減肥藥市場(chǎng)是否會(huì)熄火？

仍保留一條管線繼續(xù)開發(fā)

華東醫(yī)藥獲批的利拉魯肽屬于GLP-1受體激動(dòng)劑，能夠通過(guò)激動(dòng)胰高血糖素樣肽-1受體，發(fā)揮腸促胰島素的作用而產(chǎn)生降糖效果，是一類既能降血糖，又能降低體重的促胰島素分泌藥物，還在心血管保護(hù)作用中表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。該類藥物主要用于2型糖尿病治療，不過(guò)因其在降糖的同時(shí)還可抑制食欲，達(dá)到減重的效果，也成為了備受追捧的“減肥神藥”。

而在GLP-1類藥物爆火的當(dāng)下，輝瑞宣布終止肥胖癥和糖尿病藥物L(fēng)otiglipron的臨床開發(fā)，理由是，在中期臨床研究中，服用該藥的患者轉(zhuǎn)氨酶升高，這是肝細(xì)胞受損的信號(hào)。在發(fā)布信息當(dāng)天，輝瑞公司股價(jià)盤中一度跌到5.59%。

事實(shí)上，GLP-1類藥物的安全性問(wèn)題已經(jīng)不是第一次被提出。6月26日，歐盟藥品監(jiān)管局（EMA）就曾對(duì)司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1藥物可能存在致甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)提出審查警告，并要求相關(guān)藥企于7月26日前補(bǔ)充說(shuō)明。據(jù)了解，凡經(jīng)醫(yī)院開具司美格魯肽、利拉魯肽的患者，在正常情況下均需要檢測(cè)甲狀腺健康情況。

在減肥藥賽道已經(jīng)“卷”到?jīng)]對(duì)手的諾和諾德最近也被監(jiān)管盯上了。近日有消息稱，諾和諾德旗下兩款非常流行的減肥藥Saxenda與Ozempic正在接受歐盟藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的調(diào)查，此前有多起與該藥物有關(guān)的自殺風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告提交給該監(jiān)管機(jī)構(gòu)。歐洲藥品管理局在一份聲明中表示，該機(jī)構(gòu)正在調(diào)查冰島藥品管理局注意到的不良事件，其中包括兩例與Saxenda與Ozempic有關(guān)的自殺念頭，另一個(gè)與Saxenda有關(guān)的自殘想法的案件已經(jīng)被提交。該機(jī)構(gòu)正在調(diào)查那些含有活性成分semaglutide或liraglutide的藥物對(duì)患者可能產(chǎn)生的副作用。對(duì)此，歐洲藥品管理局表示，該機(jī)構(gòu)將考慮是否將其審查擴(kuò)展到其他同類藥物，即GLP-1受體激動(dòng)劑。

頭部企業(yè)停止研發(fā)管線、國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)不斷發(fā)出藥物安全警告，這些消息無(wú)不沖擊著行業(yè)的神經(jīng)。

記者注意到，在國(guó)外GLP-1賽道上，輝瑞并不占優(yōu)勢(shì)。禮來(lái)和諾和諾德早已進(jìn)軍，并且二者的研發(fā)已經(jīng)由注射液發(fā)展到口服類藥物。諾和諾德5月22日發(fā)布在官網(wǎng)上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接受口服司美格魯肽50 mg治療的患者在68周時(shí)，體重降幅達(dá)到17.4%。而禮來(lái)的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的題為：Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity的臨床研究論文中所提到的2期臨床試驗(yàn)也顯示，禮來(lái)開發(fā)的口服減肥藥物Orforglipron，在最高劑量用藥36周后，幫助肥胖者平均減重14.7%。

此前有媒體誤解讀稱，輝瑞可能要放棄GLP-1這條賽道。其實(shí)并不然，記者注意到，除Lotiglipron外，輝瑞還有一款GLP-1類小分子藥物Danuglipron，并且官方已表示，將繼續(xù)推進(jìn)Danuglipron的后期開發(fā)。

一位業(yè)內(nèi)人士向《》記者表示，“此前輝瑞就曾發(fā)布消息稱，其研發(fā)的Lotiglipron、Danuglipron兩條小分子藥物管線將同步進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，但最終只會(huì)保留一條管線。這兩款小分子藥物針對(duì)的是同一靶點(diǎn)，同時(shí)開展三期臨床勢(shì)必將使成本提高，因此只能根據(jù)實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)選擇更優(yōu)的保留?！痹撊耸勘硎荆x瑞停止研發(fā)一事，最讓業(yè)內(nèi)感到奇怪的是，其停止研發(fā)的并不是一天給藥兩次的小分子藥物，反而把一天給藥一次的Lotiglipron停了，這一做法超出了業(yè)內(nèi)預(yù)期。

國(guó)內(nèi)藥企雪上加霜

在安全性陰影以及企業(yè)停止研發(fā)的影響下，國(guó)內(nèi)資本和藥企是否會(huì)受到?jīng)_擊？

國(guó)內(nèi)有哪些企業(yè)布局了減肥藥賽道？據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，海正藥業(yè)（600267）、愛(ài)美客（300896）、麗珠集團(tuán)（000513）等在內(nèi)的超40家企業(yè)皆在布局減肥賽道。目前，利拉魯肽在中國(guó)的專利已經(jīng)到期，除華東醫(yī)藥此次獲批外，截至2022年7月，國(guó)內(nèi)已有16家開發(fā)利拉魯肽的藥企。司美格魯肽在中國(guó)的專利將于2026年到期，目前九源基因、中美華東、麗珠集團(tuán)均在跟進(jìn)研發(fā)，并已進(jìn)入臨床階段。此外，還有部分企業(yè)靠著奧利司他這款減肥藥已經(jīng)立足該賽道。

這意味著，司美格魯肽將是不少企業(yè)接下來(lái)要追趕的焦點(diǎn)。利拉魯肽雖然減肥效果也存在，但是其需要每天注射給藥，而司美格魯肽只需一周一次，且減肥效果明顯。在司美格魯肽競(jìng)爭(zhēng)中，信達(dá)生物走在前列。公司旗下的瑪仕度肽（IBI362）是與禮來(lái)制藥共同推進(jìn)的一款胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動(dòng)劑。該藥物已在多項(xiàng)臨床研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的減重和降糖療效，預(yù)計(jì)在2026年上市。

恒瑞醫(yī)藥（600276）在今年6月第83屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)科學(xué)年會(huì)上展出的，一款新型口服小分子GLP-1RA(HRS-7535)的一期研究數(shù)據(jù)涉及減重。研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)嚴(yán)格限食的情況下，HRS-7535可明顯改善葡萄糖耐量，促進(jìn)胰島素分泌，減少攝食量。并且在多次遞增劑量（MAD）中，使用HRS-7535的受試者第29天時(shí)的體重自基線平均下降4.38kg。

此外，通化東寶（600867）于今年1月發(fā)布公告稱，其全資子公司東寶紫星(杭州)生物醫(yī)藥有限公司取得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)簽發(fā)的關(guān)于GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑(注射用THDBH121)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)受理通知書。

停掉研發(fā)管線的不止是輝瑞和阿斯利康，國(guó)內(nèi)企業(yè)中，7月1日，翰宇藥業(yè)（300199）公告，已主動(dòng)撤回利拉魯肽注射液的上市注冊(cè)申請(qǐng)。據(jù)了解，華東醫(yī)藥在利拉魯肽注射液項(xiàng)目（含糖尿病適應(yīng)癥、肥胖或超重適應(yīng)癥）的研發(fā)投入近3.22億元。而從部分擁有GLP-1類藥物在研管線企業(yè)的2022年報(bào)來(lái)看，其研發(fā)投入也均有提升。這在醫(yī)藥市場(chǎng)融資難，藥企普遍刪減管線的當(dāng)下實(shí)屬難得。但這也意味著在GLP-1這條賽道上，他們必須取得成果，否則前期投入都將“打水漂”。

除研發(fā)壓力外，糖尿病市場(chǎng)的企業(yè)還面臨著集采的壓力。2021年國(guó)家藥品聯(lián)國(guó)家藥品聯(lián)采辦關(guān)于發(fā)布的《全國(guó)藥品集中采購(gòu)文件（胰島素專項(xiàng)）（GY-YD2021-3）》公告中的集采品種全部中選，價(jià)格平均降幅為48%。2022年胰島素集采繼續(xù)開展，國(guó)家醫(yī)療保障局也發(fā)布了關(guān)于胰島素專項(xiàng)采購(gòu)的通知，部分以胰島素為核心產(chǎn)品的企業(yè)毛利率出現(xiàn)明顯下降。而安全性問(wèn)題的再次提出，對(duì)于這些企業(yè)來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是雪上加霜。

GLP-1類藥物未來(lái)市場(chǎng)如何？

GLP-1類藥物主要適用于Ⅱ型糖尿病，多發(fā)于成年人，近年來(lái)青少年患者人數(shù)也逐漸增多。與Ⅰ型糖尿病患者無(wú)法產(chǎn)生胰島素不同，Ⅱ型糖尿病患者的胰島素敏感性下降，機(jī)體無(wú)法對(duì)胰島素作出適當(dāng)反應(yīng)。

我國(guó)是糖尿病大國(guó)，據(jù)CIC灼識(shí)咨詢統(tǒng)計(jì)，截至2021年，我國(guó)共有約1.4億糖尿病患者，占全球成年糖尿病患者人數(shù)的28.6%，而病情得到有效控制的卻僅有0.25億。一方面是由于患者自身知曉率較低，另一方面則是因?yàn)槟壳笆忻嫔厢槍?duì)Ⅱ型糖尿病的用藥方案非常復(fù)雜，患者依從性差。而GLP-1類藥物，療效優(yōu)異，安全性好，在糖尿病藥物中優(yōu)勢(shì)顯著。

此外，自2014年利拉魯肽被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于肥胖癥治療后，GLP-1被廣泛用于減重?！熬W(wǎng)紅減肥藥”的頭銜也讓GLP-1類藥物為大眾所熟知。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，國(guó)民生活水平不斷提升，飲食和生活習(xí)慣也發(fā)生了明顯的改變，高油鹽、少運(yùn)動(dòng)讓我國(guó)超重及肥胖人數(shù)持續(xù)增加。據(jù)智研咨詢預(yù)計(jì)，未來(lái)我國(guó)肥胖人數(shù)將保持上升趨勢(shì)，2022年中國(guó)超重及肥胖人數(shù)將達(dá)到2.26億人，預(yù)計(jì)2025年中國(guó)超重及肥胖人數(shù)將突破2.65億人。

肥胖患者不僅容易產(chǎn)生高血壓、高血脂等身體并發(fā)癥，更容易因形體不完美，出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理障礙。因此，不少肥胖患者將目光放在了減肥藥上。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，2016-2020年，全球減肥藥物市場(chǎng)規(guī)模由18億美元增長(zhǎng)至26億美元，CAGR為7.6%；2016-2021年，中國(guó)減肥藥物市場(chǎng)規(guī)模由2016年的2.6億元增長(zhǎng)至2021年的約30億元，CAGR達(dá)50.3%。

而在此前，市面上用于治療肥胖藥物僅有三種：奧利司他（羅氏）、利拉魯肽（諾和諾德）、司美格魯肽（諾和諾德）。中美華東利拉魯肽在超重適應(yīng)癥上獲批后，將成為全球第二款用于治療肥胖的GLP-1類藥物，國(guó)內(nèi)減肥藥市場(chǎng)也將一改進(jìn)口藥獨(dú)霸的格局。

據(jù)2021 IDF全球糖尿病地圖預(yù)測(cè)，2030年國(guó)內(nèi)Ⅱ型糖尿病人數(shù)將達(dá)到1.48億人。若假設(shè)中國(guó)市場(chǎng)GLP-1藥物滲透率在2030年達(dá)到5%，以此估算，2030年中國(guó)GLP-1藥物治療糖尿病的市場(chǎng)空間預(yù)計(jì)將達(dá)到269億元。而在肥胖治療市場(chǎng)上，智研咨詢預(yù)測(cè)，2030年中國(guó)超重及肥胖人數(shù)將達(dá)到2.65億人。假設(shè)GLP-1在減肥藥物中的滲透率為85%，則可推算出GPL-1藥物在肥胖患者中應(yīng)用市場(chǎng)空間將達(dá)到264億元。兩大市場(chǎng)相加，2030年GLP-1類藥物將有望迎來(lái)超500億的市場(chǎng)空間。