中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)和蔣軼團(tuán)隊(duì),聯(lián)合浙江大學(xué)張巖團(tuán)隊(duì)及國內(nèi)外多個(gè)研究組,3月25日在《自然》雜志上發(fā)表最新研究成果:在國際上首次揭示抑郁癥靶點(diǎn)5-羥色胺受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
5-羥色胺受體也被稱為血清素受體或5-HT受體,作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì),它在大腦中發(fā)揮作用,賦予人感受快樂和幸福的能力,因此也被稱為“快樂神經(jīng)遞質(zhì)”。5-羥色胺系統(tǒng)參與人體廣泛的生理功能,包括調(diào)節(jié)大腦的記憶、認(rèn)知、情感、學(xué)習(xí)和成癮性。該系統(tǒng)的失調(diào)可能會(huì)引起多種精神類疾病,如抑郁癥、精神分裂癥、雙相障礙等。
5-羥色胺的生理功能是由十幾種5-羥色胺受體介導(dǎo)的,過去,科學(xué)家對(duì)5-羥色胺家族受體的精細(xì)結(jié)構(gòu)了解甚少,使得新型靶向藥物的研發(fā)十分困難。為了開發(fā)更有效且毒副作用更少的治療藥物,此次科研人員采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù),首次解析了3種5-羥色胺受體結(jié)合不同配體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu),包括抑郁癥、精神分裂癥治療靶點(diǎn)5-HT1A受體的結(jié)構(gòu),以及其他多種精神類疾病潛在的選擇性治療靶點(diǎn)5-HT1E受體的結(jié)構(gòu)。
由于5-羥色胺受體是一種位于細(xì)胞膜上的蛋白,除了內(nèi)源性配體和藥物分子能夠調(diào)節(jié)它們的功能以外,脂質(zhì)也對(duì)維持受體正常功能起到至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。但由于技術(shù)困難,科學(xué)家對(duì)脂質(zhì)調(diào)控膜蛋白的機(jī)制尚不清楚。
在此項(xiàng)研究中,科研人員發(fā)現(xiàn),磷脂分子PI4P能結(jié)合于5-HT1A受體和G蛋白的相互作用界面。多個(gè)膽固醇分子結(jié)合在受體的跨膜區(qū)直接參與了受體的激活,且膽固醇分子還參與調(diào)節(jié)了精神類疾病治療藥物阿立哌唑與受體的結(jié)合。科研人員揭示了磷脂和膽固醇調(diào)控5-羥色胺受體的機(jī)制,為深入理解5-羥色胺系統(tǒng),以及開發(fā)新型安全、有效的精神類疾病治療藥物提供了重要的依據(jù)。(記者胡德榮)
標(biāo)簽: 快樂神經(jīng)遞質(zhì) 抑郁癥結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
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